Etiologia cukrzycy typu II

Dla cukrzycy typu 2 charakterystyczna jest swoista predyspozycja dziedziczna, co oznacza, że ta postać choroby występuje tylko u osób będących nosicielami genu lub grupy genów determinujących swoiste zaburzenie wydzielania lub nieskuteczność działania insuliny. Ograniczona penetracja odpowiednich konstelacji genetycznych sprawia zarazem, że w klinicznym ujawnieniu się choroby istotną rolę odgrywają czynniki środowiskowe.
Szczególnie przekonywającego argumentu, przemawiającego za swoistą genetyczną predyspozycją do cukrzycy typu 2, dostarczyły badania bliźniąt jedno-jajowych, które wykazały blisko 100-procentową zgodność zapadalności na ten typ cukrzycy. W tym samym sensie należy interpretować występowanie wśród potomstwa małżeństw, w których oboje partnerzy chorują na cukrzycę typu 2, prawie wyłącznie tej postaci choroby. Także inne badania dotyczące występowania cukrzycy w rodzinach probantów z różnymi jej postaciami dowodzą wy¬raźniejszego — a zarazem bardziej swoistego — udziału czynnika genetycznego w etiologii cukrzycy typu 2 w porównaniu z cukrzycą typu 1. Ponadto wiele dowodów, jakie w przeszłości przytaczano dla uzasadnienia dziedzicznego podłoża cukrzycy bez uwzględnienia jej zróżnicowania, należy od¬nieść przede wszystkim do cukrzycy typu 2, która w ogólnej populacji chorych na cukrzycę dotyczy około 90% pacjentów.
Częstość występowania cukrzycy w rodzinach osób ze znaną cukrzycą jest w piśmiennictwie różnie oceniana, co wynika w dużym stopniu z niejednolitości stosowanych kryteriów diagnostycznych. Opierając się na nowszych badaniach rodzin probantów ze znaną cukrzycą typu 2, w których rozpoznanie ustalono na podstawie obecnych kryteriów WHO, można przyjąć, że wśród ich
krewnych pierwszego stopnia (rodzice, rodzeństwo, dzieci) w razie dostatecznie długiego ich przeżycia cukrzyca typu 2 wystąpi w 20—40% [54].
U wielu zdrowych krewnych pierwszego stopnia probantów ze znaną cukrzycą typu dorosłych (typu 2) występują ponadto w różnych testach diagnostycznych dyskretne odchylenia wartości glikemii, pozostające jeszcze w granicach „normy”. Stwierdzono, że średnie wartości glikemii po doustnym obciążeniu glukozą oraz kortyzonem i glukozą są znamiennie większe u ludzi zdrowych z dziedzicznym obciążeniem cukrzycą aniżeli u ludzi zdrowych bez takiego obciążenia, chociaż w obu porównywanych populacjach te krzywe glikemiczne mieszczą się jeszcze w granicach uznanych za prawidłowe . U zdrowych krewnych osób z cukrzycą typu 2 obserwowano również nieprawidłowości w zachowaniu się stężeń insuliny (IRI) we krwi. Stosując przedłużony (jednogodzinny) dożylny wlew roztworu glukozy, stwierdzono u bliźniąt jednojajowych, z których jedno było zdrowe, a drugie chore na cukrzy¬cę, bardzo podobne przebiegi insulinemii (ryc. 8). Również u zdrowych dzieci małżeństw, w których oboje partnerzy byli chorzy na cukrzycę typu dorosłych (typu 2), przyrost insulinemii po szyb¬kim wstrzyknięciu i po powolnym wlewie dożylnym roztworu glukozy był mniejszy aniżeli w kontrolnej grupie zdrowych probantów.
Badania nad rodzinnym występowaniem jawnej cukrzycy typu 2 oraz rodzinnym występowaniem nieprawidłowej tolerancji glukozy i niewielkich od¬chyleń w sekrecji insuliny i stężeniach
glukozy we krwi, których nie można jeszcze rozpatrywać w kategoriach patologii, przyczyniły się do powszechnej akceptacji poglądu o swoistej determinacji genetycznej do rozwoju tego typu cukrzycy, natomiast nie wyjaśniły one ostatecznie sposobu dziedziczenia tej postaci choroby. Jest on nadal objaśniany hipotezami.

Mechanizm diabetogennego wpływu wirusów

Wpływ zakażenia wirusowego na rozwój cukrzycy jest prawdopodobnie zróżnicowany. Jeden z mechanizmów, który doprowadza do tej choroby, polega na bezpośrednim uszkodzeniu i zniszczeniu komórek B wysp trzustkowych przez wirusa. Może to nastąpić w ramach nieswoistego procesu zapalnego trzustki wywołanego infekcją wirusową (np. nagminne zapalenie przy- usznic), lub też być rezultatem swoistego powinowactwa wirusa do komórek B. To ostatnie zjawisko jest dość dobrze udokumentowane w badaniach doświadczalnych na zwierzętach. Wynika z nich, że powinowactwo wirusa do komórek B wysp trzustkowych i ich wrażliwość na toksyczne działanie wirusa zależą od determinowanej genetycznie obecności i liczby swoistych receptorów na powierzchni tych komórek, wiążących cząsteczki wirusa. Ta interakcja jest niezbędna dla wniknięcia wirusa do wnętrza komórki gospodarza. Wewnątrz- -komórkowa replikacja wirusa może być gwałtowna, szybko doprowadzając do obumarcia komórek B (wirus zapalenia mózgu i mięśnia sercowego), lub też powolna, ograniczając jedynie wzrost i okres życia tych komórek (wirus różyczki).
U człowieka bezpośrednie „toksyczne” działanie wirusa na komórki B wysp trzustkowych jest rzadką przyczyną cukrzycy. W tych przypadkach początek choroby jest nagły, a jej przebieg gwałtowny, często też w obrazie klinicznym dominują objawy infekcji wirusowej. Badanie histologiczne trzustki wykazuje ostre zmiany zapalne, obejmujące z reguły wszystkie wyspy, oraz martwicę, komórek B w tych wyspach. 1
Bezpośrednie działanie wirusa na komórki B wysp trzustkowych może jednak także ograniczać się tylko do zaburzenia funkcji tych komórek, utrzymującego się także po wygaśnięciu infekcji (wirus wenezuelskiego zapalenia mózgu). Nie wiadomo, czy takie zjawisko występuje u człowieka, ale gdyby tak było, mo¬głoby tłumaczyć wystąpieniem cukrzycy w następstwie przebytej infekcji wi¬rusowej bez histologicznych znamion przebytego zapalenia wysp.
W większości przypadków diabetogenny wpływ zakażenia wirusowego jest pośredni i sprowadza się do indukcji procesu autoimmunizacji, skierowanej przeciw komórkom B wysp trzustkowych i doprowadzającej stopniowo do ich zniszczenia (wirus Coxsackie B4). Z chwilą gdy zmniejszenie liczby tych komórek osiągnie poziom krytyczny (poniżej 10°/o), następuje ujawnienie się cukrzycy. Wirus może przetrwać długi czas zanim proces autoimmunizacji się rozwinie, co tłumaczy obserwowany nieraz znaczny okres pomiędzy przebyciem infekcji a wystąpieniem cukrzycy.
Mechanizm, poprzez który zakażenie wirusowe doprowadza do tego, że komórki B wysp trzustkowych stają się podatne na działanie humoralnej i komórkowej cytotoksyczności, jest dotąd nie znany. Już samo uszkodzenie komórek B wysp trzustkowych może nadać im właściwości antygenowe. Większe znaczenie wydaje się mieć jednak interakcja wirusa z mieszczącymi się na po¬wierzchni komórek B receptorami, doprowadzająca do powstania nowych miejsc antygenowych. Specyficzna konfiguracja antygenów DR na powierzchni komórek „prezentujących” (makrofagów), kontaktujących się z komórkami B, i (lub) antygenów DR pojawiających się w następstwie zakażenia wirusowego na po¬wierzchni samych komórek B (aberrant expression) umożliwia właściwą „prezentację” autoantygenu tych komórek wobec limfocytów TH, które aktywowane indukują wytwarzanie swoistych przeciwciał przez limfocyty B. Jest to na ogół długi okres i uszkodzenie wysp trzustkowych w tym czasie jest niewielkie. W dalszym rozwoju choroby istotne znaczenie ma zmniejszenie liczby lub zmiana właściwości limfocytów Ts, sprzyjające proliferacji limfocytów Tc, które razem z komórkami K naciekają wyspy i powodują bardziej nasilone uszkodzenie komórek B tych wysp (ryc. 7). Prawdopodobnie uszkodzenie tych ostatnich uwalnia nowe autoantygeny i powoduje tworzenie się nowych przeciwciał, co nasila proces destrukcji komórek B, aż po ich całkowity (lub prawie całkowity) zanik. Istnieją doświadczalne dowody cytotoksycznego odczynu immunologicznego, skierowanego przeciw komórkom B, wywołanego zakażeniem wirusowym: leczenie immunosupresyjne zapobiega wystąpieniu cukrzycy u podatnych szczepów myszy w następstwie zakażenia „diabetogennym” wirusem, podobnie jak zapobiega ono’ wystąpieniu u zwierząt laboratoryjnych samoistnej cukrzycy autoimmunizacyjnej, czy też wywołanej wstrzykiwaniem małych dawek streptozotocyny.

Wirusy wywołujące cukrzycę u zwierząt

Do najdokładniej zbadanych wirusów, które w warunkach doświad-czalnych wywołują u zakażonych nimi zwierząt (głównie gryzoni) cukrzycę, należą: odmiana M wirusa zapalenia mózgu i mięśnia serca, wirus Coxsackie B4, wirus wenezuelskiego zapalenia mózgu i reowirusy.
Wirus zapalenia mózgu i mięśnia serca (encephalomyocarditis virus — EMC). Zakażenie myszy płci męskiej odmianą M tego wirusa powoduje wystąpienie u nich cukrzycy, która przypomina cukrzycę typu 1 u ludzi . W trzustce w ciągu kilku dni następuje degranulacja i martwica komórek B, podczas gdy inne elementy komórkowe wysp i część zewnątrzwydzielnicza tego gruczołu pozostają na ogół nie uszkodzone. Wrażliwość komórek B na uszkadzające działanie tej odmiany wirusa EMC jest determinowana genetycznie i tylko nie¬które szczepy myszy reagują na infekcję wystąpieniem cukrzycy. U szczepów wrażliwych wirus atakuje znacznie więcej komórek B, a jego replikacja wewnątrz tych komórek następuje szybciej. Przypuszcza się, że u odmian wrażliwych na powierzchni komórek B znajduje się znacznie więcej receptorów dla odmiany M wirusa EMC aniżeli u szczepów opornych.
Wirus Coxsackie B4. „Diabetogenność” tego wirusa dla myszy nasila się w miarę zwiększania się liczby jego pasaży w hodowli zawierającej dodatek komórek B. Po wniknięciu do tych komórek wirus ulega replikacji, powodując ich uszkodzenie i ewentualnie całkowitą destrukcję, co przejawia się zmniejszeniem stężenia insuliny we krwi i hiperglikemią, Stopień uszkodzenia komórek B jest zróżnicowany i najczęściej zaburzenie tolerancji glukozy jest przemijające. Wrażliwość komórek B wysp trzustkowych myszy na działanie wirusa Coxsackie B4 jest uwarunkowana genetycznie, przy czym te same szczepy (z niewielkimi wyjątkami), na które wirus ten wpływa diabetogennie, są także wrażliwe na zakażenie odmianą M wirusa EMC. Wynika stąd wniosek, że komórki B wysp trzustkowych tych szczepów myszy mają na swej powierzchni receptory wspólne dla obu rodzajów wirusów.
Wirus wenezuelskiego zapalenia mózgu (venezuelan encephalitis, VE virus). Odmiana trynidadzka i szczep TC-83 tego wirusa powodują przemijającą hipo- insulinemię u chomika, niektórych szczepów myszy, a także u małp. U zakażonych zwierząt stwierdza się obecność cząstek antygenu wirusa w komórkach B wysp trzustkowych, jednak obraz trzustki i zawartość w niej insuliny są prawidłowe. Z badań przeprowadzonych na izolowanych komórkach B wynika, że głównym następstwem zakażenia wirusem VE jest detekt błony, polegający na upośledzeniu wzmożonego wydzielania insuliny pod wpływem bodźca glukozowego, natomiast przemiana glukozy wewnątrz komórek B i inne procesy poniżej układu cyklazy adenylanowej przebiegają prawidłowo. To zaburzenie lunkcji utrzymuje się przez dłuższy czas po przebyciu infekcji [88].
Reowirusy. Niektóre typy reowirusa (typ 1 i 3) po przejściu kilku pasaży w hodowli komórek B wysp trzustkowych wstrzyknięte młodym myszom po¬wodują u nich zmiany w trzustce typu insulitis oraz nietolerancję glukozy, kióra jest jednak łagodniejsza aniżeli w przypadku zakażenia wirusem EMC lub wirusem Coxsackie B4. Typ 1 reowirusa uszkadza także komórki przysadki, dając model choroby wielogruczołowej, charakteryzującej się hiperglikemią i zahamowaniem wzrostu. U zakażonych zwierząt stwierdzono przeciwciała przeciw antygenowi powierzchniowemu komórek B oraz przeciwciała przeciw komórkom przysadki wytwarzającym hormon wzrostu. Leczenie immunosupresyjne zapobiega wystąpieniu poliendokrynopatii zależnej od infekcji wirusowej

Zakażenie wirusowe a cukrzyca typu I

Możliwość sporadycznego wystąpienia cukrzycy w następstwie za¬każenia wirusem nagminnego zapalenia przyusznic (świnki) znana była już w ubiegłym wieku, jednak dopiero w ostatnich latach zaczął się umacniać pogląd, że zakażenie wirusowe może stanowić powszechną przyczynę cukrzycy u dzieci i osób młodocianych. W tym właśnie okresie życia częstość infekcji wirusowych jest szczególnie duża, a okazało się, że niektóre wirusy wykazują swoiste powinowactwo do trzustki, bądź też tylko do komórek B wysp trzustkowych, powodując ich uszkodzenie i zniszczenie. Wskazują na to zarówno obserwacje u ludzi, jak i wyniki badań doświadczalnych na zwierzętach.
Kojarzenie się zakażenia wirusowego
i cukrzycy u człowieka
Dowiedziono, że zakażenie co najmniej trzema wirusami może znamiennie kojarzyć się z wystąpieniem cukrzycy insulinozależnej u człowieka. Są to: wirus świnki, wirus różyczki i wirus Coxsackie B4. .Opisano także wystąpienie cukrzycy w przebiegu zakażenia wirusem cytomegalii, wirusem Epste- ina Barra, wirusem polio, wirusem grypy i wirusem zapalenia wątroby; chodziło tu jednak o sporadyczne przypadki zachorowań, co raczej wyklucza udział tego rodzaju infekcji w etiologii cukrzycy typu 1 na szerszą skalę.
Wirus świnki. Chociaż spośród wszystkich infekcji wirusowych powikłanych lub kojarzących się z wystąpieniem cukrzycy zakażenie wirusem zapalenia przyusznic (świnki) jest najdawniej znane i było najczęściej w przeszłości wymieniane, to jednak nie wydaje się, aby ten właśnie wirus odgrywał większą rolę w etiologii cukrzycy. Ponadto jego wpływ na komórki B wysp trzustkowych jest odmienny od wpływu innych wirusów „diabetogennych”. W ramach nagminnego zapalenia przyusznic dość często występują zmiany zapalne w całej trzustce, czasem nawet mogą one dominować w obrazie klinicznym choroby i ich rezultatem może być także pozapalne zniszczenie wysp. Zmiany te mogą być też następstwem (powikłaniem) szczepienia przeciw wspomnianej infekcji. U chorych, którzy przebyli nagminne zapalenie przyusznic, nie stwierdzono znamiennej korelacji pomiędzy mianem przeciwciał przeciw wywołującemu je wirusowi, a zapadalnością na cukrzycę. Za znaczeniem predyspozycji rodzinnej do takiego powikłania mogą przemawiać obserwacje niemal jedno¬czesnego wystąpienia cukrzycy po przebyciu świnki u rodzeństwa.
Wirus różyczki. U 20% osób z wrodzoną różyczką występuje cukrzyca lub nieprawidłowa tolerancja glukozy, a więc 10-krotnie częściej niż w ogólnej populacji . Zakażenie wirusem różyczki ma charakter przewlekły. Wirus ten po związaniu się ze swoistym receptorem błony komórkowej wnika do wnętrza komórek B, nie doprowadza jednak od razu do ich śmierci, a tylko hamuje ich wzrost i skraca czas przeżycia. To tłumaczy, dlaczego w zespole różyczki wrodzonej cukrzyca ujawnia się dopiero po wielu latach. Wydaje się, że zapadalność na cukrzycę w tym zespole jest do pewnego stopnia uwarunkowana genetycznie, u połowy chorych stwierdzono bowiem obecność antygenu HLA-B8. Dotąd opisano skojarzenie cukrzycy z różyczką wrodzoną tylko w kilkudziesięciu przypadkach, tak więc zakażenie omawianym wirusem nie jest częstą przyczyną cukrzycy.
Wirus Coxsackie B4. W przeciwieństwie do obu poprzednich,.wirus Coxsackie B4 odgrywa prawdopodobnie znacznie powszechniejszą rolę w etiologii cukrzycy typu 1, szczególnie w kaukaskiej grupie etnicznej. Za takim poglądem przemawia obecność wysokiego miana przeciwciał przeciw omawianemu wiru¬sowi w surowicy wielu chorych w początkowym okresie cukrzycy typu 1 oraz sezonowość zachorowań na ten typ cukrzycy odpowiadająca sezonowości za¬każeń tym wirusem (p. str. 31). Świadczy o tym również częste występowanie zmian typu insulitis w trzustce u dzieci zmarłych z powodu zakażenia wirusem Coxsackie B4, a’ także możność doświadczalnego uszkodzenia komórek B wysp trzustkowych u niektórych szczepów myszy przez zakażenie ich tym wirusem (p. niżej).
Hipotezę o przyczynowym znaczeniu infekcji wirusem Coxsackie B4 w etiologii cukrzycy typu 1 zdaje się potwierdzać fakt wyizolowania z trzustki dziec¬ka zmarłego z powodu śpiączki cukrzycowej, będącej pierwszym objawem nie rozpoznanej cukrzycy, tego właśnie wirusa, który wszczepiony następnie myszom genetycznie podatnego szczepu (SJL) spowodował u nich zmiany w trzustce typu insulitis i zniszczenie komórek B oraz hipoinsulinemię i hiperglikemię. Ta obserwacja spełnia warunki ustalone swego czasu przez Roberta Ko¬cha dla uznania związku przyczynowego pomiędzy zarazkiem a chorobą i chociaż nie można wykluczyć, że mogło tu chodzić o przypadkową zbieżność lub nietypową postać cukrzycy, to jest ona ważnym argumentem przemawiającym za udziałem wirusa Coxsackie B4 w etiologii cukrzycy typu 1.

Cukrzyca autoimmunizacyjna u zwierząt

W ostatnich latach opisano u zwierząt doświadczalnych (gryzoni) dwa rodzaje cukrzycy, która ma wszelkie cechy choroby autoimmunizacyjnej.
Są to:Cukrzyca u szczurów BB/W (Biobreeding Worcester). W wieku 2—4 miesię¬cy u zwierząt obu płci ujawnia się cukrzyca wymagająca stosowania insuliny. W trzustce tych zwierząt stwierdza się około wyspowe nacieki limfocytowe, a w dalszym ciągu kurczenie się i zanik wysp. Temu procesowi (jak i wystąpieniu cukrzycy) zapobiega podanie surowicy antylimfocytowej lub usunięcie grasicy zaraz po urodzeniu. Choroba jest uwarunkowana genetycznie, jednak sama transmisja genetyczna nie jest dotąd wyjaśniona. Przypuszcza się, że główny defekt dotyczy mechanizmów kontrolujących odpowiedź immunologiczną. Nie wyjaśniono, jakie czynniki inicjują u tych zwierząt proces autoimmunizacji.
Cukrzyca u myszy nieotyłych (nomobese diabetes, NOD). Po przypadkowym odkryciu jej w normalnych hodowlach handlowych uzyskano szczepy o silnej penetracji fenotypowej, przejawiającej się cukrzycą wymagającą stosowania insuliny. W trzustce tych zwierząt opisano okołowyspowe nacieki limfocytów i zanik wysp. Równocześnie wykazano zaburzenie mechanizmów odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego i humoralnego. Cechą charakterystyczną dla tej odmiany cukrzycy jest jej występowanie jedynie u osobników żeń¬skich. Także w tej postaci cukrzycy przyczyna i inicjacja procesu autoimmuni-r zacji nie są wyjaśnione.
Cukrzyca u myszy wywołana podawaniem streptozotocyny. Autoimmunizacja jest prawdopodobnie także tym mechanizmem, który doprowadza u myszy do wystąpienia cukrzycy po wielokrotnym wstrzyknięciu bardzo małych (nie powodujących zniszczenia komórek B) dawek streptozotocyny. W trzustce stwierdza się wówczas zmiany typu insulitis, a podanie surowicy antylimfocytowej zapobiega wystąpieniu nietolerancji glukozy i hiperglikemii [96].
Opisane wyżej postacie cukrzycy u zwierząt są przykładem istotnej roli autoimmunizacji w rozwoju tej choroby, a zarazem stanowią model do badań nad uwarunkowaniami inicjacji tego procesu w komórkach B wysp trzustkowych i jego ujawnienia się klinicznego. Jest oczywiście sprawą otwartą, jak dalece wnioski wypływające z obserwacji poczynionych u zwierząt można przenieść do patologii ludzkiej.

Nadwrażliwość komórkowa przeciw komórkom wysp trzustkowych

Posługując się jako antygenem wyciągiem z trzustki ludzkiej, wieprzowej lub wołowej, wykazano u chorych na cukrzycę typu 1 za pomocą testu hamowania migracji leukocytów nadwrażliwość typu komórkowego, Podobny efekt uzyskano, stosując komórki wyspiaka wydzielającego insulinę (insulinoma), przetrzymane w hodowli przez dłuższy okres, co wskazało na umiejscowienie antygenu trzustkowego w komórkach B. W dalszych badaniach wykazano zwiększenie ćytotoksyczności komórkowej przede wszystkim w początkowym okresie cukrzycy typu 1. W tej fazie choroby zwiększona jest licz¬ba komórek z receptorem dla fragmentu Felg, czyli komórek K (killei), a ponadto występują zmiany w liczebności subpopulacji limfocytów T. Stosując do różnicowania tych ostatnich przeciwciała monoklonalne, stwierdzono zwiększenie liczby limfocytów eytotoksycznych (Tc) przy równoczesnym zmniejszeniu liczby limfocytów supresyjnych i nie zmienionej lub zmniejszonej liczbie limfocytów pomocniczych (TH) ponadto stwierdzono zwiększoną liczbę aktywowanych komórek T, Te wyniki badań przemawiają za tym, że w procesie destrukcji komórek B wysp trzustkowych, który następuje we wczesnym okresie cukrzycy typu 1, bierze udział odczyn typu komórkowego. Należy jednak zaznaczyć, że samo zaburzenie przemiany węglowodanów może również wpływać na kształtowanie się liczebności i na aktywację subpopulacji limfocytów T i komórek K. W niewyrównanej cukrzycy typu 1 transformacja biastyczna limfocytów T pod wpływem fitohemoaglutyniny ulega osłabieniu. Z kolei zwiększoną liczbę limfocytów z receptorem dla fragmentu Felg oraz dla składowej C3 dopełniacza (komórek K) stwierdzono w dłużej trwającej cukrzycy zarówno typu 1, jak i typu 2.
Mechanizm cytotoksycznego działania komórek Tc i K nie jest dokładnie wyjaśniony. Jest prawdopodobne, że czynność tych ostatnich jest modyfikowana przez kompleksy immunologiczne (AgAb), jakie stwierdza się w surowicy w początkowym okresie cukrzycy typu 1 obok przeciwciał przeciw wyspowych (ICA). Podobnie jak te ostatnie, szybko znikają one z krwi z upływem czasu w późniejszym okresie choroby mogą pojawić się ponownie, z tym, że wówczas są wykładnikiem innych zaburzeń (p. str. 201).
Dotąd nie wyjaśniono, jaka jest natura antygenu w tych kompleksach immunologicznych, które występują w surowicy na początku cukrzycy typu 1. Wiadomo jednak, że zawarte w nich przeciwciała wiążą się z receptorem dla fragmentu Felg komórek K. Wpływ kompleksów na funkcję tych komórek zależy od przewagi poszczególnych składowych: w razie przewagi antygenu (Ag) aktywność cytotoksyczna ulega zahamowaniu (efekt ochronny), przy przewadze przeciwciał (Ab) następuje jej nasilenie przez uzbrojenie komórek K.

Przeciwciała przeciw komórkom wysp trzustkowych

U około 60—80% chorych z cukrzycą typu 1 stwierdza się na początku choroby w surowicy przeciwciała skierowane przeciw komórkom wysp trzustkowych (islet celi anLibodies, ICA). Wyróżnia się dwa ich rodzaje: przeciwciała cytoplazmatyczne, reagujące z elementami strukturalnymi komórek , oraz przeciwciała powierzchniowe, skierowane przeciw składnikom błony tych komórek (ICSA, Należą one do immunoglobulin G i ich obecność jest dowodem odczynu immunologicznego ze strony limfocytów B. Chociaż pomiędzy występowaniem obu rodzajów przeciwciał mogą zachodzić duże rozbieżności, to jednak ich zachowanie się w surowicy na początku choroby i w jej przebiegu jest bardzo podobne. Duża w początkowym okresie choroby częstość występowania tych przeciwciał w surowicy szybko maleje i po upływie jednego roku można je jeszcze stwierdzić zaledwie u 15—20% chorych z cukrzycą typu 1. Dłuższe utrzymywanie się w surowicy przeciwciał przeciw komórkom wysp trzustkowych obserwuje się jedynie u chorych, u których obecne są także inne znamiona autoimmunizacji (współistnienie innych chorób autoimmunizacyjnych, obecność w surowicy autoprzeciwciał przeciw tarczycy, nadnerczom, komórkom okładzinowym żołądka), a często także antygeny szeregu DR3-B8.
Znaczenie patogenetyczne przeciwciał skierowanych przeciw komórkom wysp trzustkowych jest trudne do ustalenia, gdyż dotąd nie określono dokładnie ich antygenów. Nie wydaje się, aby cytoplazmatyczne przeciwciała przeciw wyspowe brały udział w procesie uszkadzania komórek B (niemożność przeniknięcia do wnętrza tych komórek, a także mała swoistość owych przeciwciał, wyrażająca się reakcją z wszystkimi rodzajami komórek wysp). Bardziej natomiast jest prawdopodobne, że są one wykładnikiem, bądź też następstwem, niszczenia tych komórek. Ich znaczenie sprowadza się zatem głównie do funkcji znacznika (markera) tego procesu. Wiadomo, że proces ten nie zawsze doprowadza do klinicznego ujawnienia się cukrzycy.
W kaukaskiej grupie etnicznej stwierdzono obecność cytoplazmatycznych przeciwciał przeciwwyspowych u 0,5% ogółu ludności, ale już u 3% zdrowych bliskich krewnych chorych na cukrzycę typu 1 i u 6°/o osób bez cukrzycy z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi [45], Spośród tych osób bez cukrzycy, u których wykryto wspomniane przeciwciała, u 10—20% wystąpiła cukrzyca insulinozależna w ciągu najbliższych 5 lat obserwacji, Podobnie obecność tych przeciwciał w surowicy u kobiet z objawami cukrzycy ciężarnych (gęsta- Lional diabetes) może stanowić zapowiedź wystąpienia u nich w przyszłości cukrzycy insulinozależnej, natomiast u chorych z pierwotnie rozpoznaną cukrzy¬cą typu 2 zapowiada szybką nieskuteczność leczenia doustnego cukrzycy i przemawia za tym,’że w istocie rzeczy w tych przypadkach chodzi o cukrzy¬cę na podłożu immunologicznym, często skojarzoną z antygenami HLA-DR3-B8. Ważnym wskaźnikiem autoimmunizacji jest długotrwałość utrzymywania się cytoplazmatycznych przeciwciał przeciw komórkom wysp trzustkowych w surowicy.
Bardziej prawdopodobny w procesie doprowadzającym do zniszczenia komórek B wysp trzustkowych jest udział powierzchniowych przeciwciał przeciw¬wyspowych, czynnych na zewnątrz tych komórek. Przeciwciała te mogą aktywować układ dopełniacza i inicjując reakcję kaskadową powodować proteolizę błony komórkowej i ewentualną śmierć komórek B, bądź też wiązać się z naturalnymi komórkami K, doprowadzając do’ reakcji cytotoksycznej zależnej od przeciwciał [58]. Sama obecność w surowicy powierzchniowych cytotoksycznych przeciwciał przeciwwyspowych nie wystarcza prawdopodobnie do wy¬wołania cukrzycy, stwierdzono je bowiem u V4 zdrowych krewnych pierwsze¬go stopnia chorych na cukrzycę insulinozależną [25]. W procesie cytotoksyczności obserwowanym w początkowym okresie cukrzycy typu 1 muszą zatem brać udział jeszcze inne mechanizmy.
Stosując odpowiednie metody pomiaru, w ostatnich latach stwierdzono u około 20—40% chorych z cukrzycą typu 1 jeszcze przed rozpoczęciem leczenia insuliną obecność w surowicy przeciwciał wiążących ten hormon. Te autoprzeciwciała stwierdzono także u 4% krewnych pierwszego stopnia chorych na cukrzycę insulinozależną i tylko u 1,5% ludzi zdrowych bez rodzinnego obciążenia tą chorobą. Zwraca uwagę wysoki stopień korelacji pomiędzy obecnością w surowicy autoprzeciwciał insulinowych a obecnością cytoplazmatycznych przeciwciał przeciw komórkom wysp trzustkowych, jak również ich kojarzenie się z obecnością antygenów HLA-DR3 i -DR4. Z dotychczasowych ba¬dań nie wynika jednak, aby autoprzeciwciała insulinowe przyczyniały się w jakiś sposób do rozwoju cukrzycy typu 1. Raczej uważa się je za znaczniki (markery) nasilonej destrukcji komórek B wysp trzustkowych, która w przypadkach ich obecności postępuje szybciej aniżeli u osób, u których tych przeciwciał się nie stwierdza.

Zmiany anatomopatologiczne w wyspach trzustkowych

U dzieci zmarłych w krótkim czasie po zachorowaniu na cukrzycę insulinozależną stwierdza się w ponad połowie badanych przypadków nacieki limfocytowe w wyspach trzustkowych, bardzo podobne do nacieków komórek jednojądrzastych występujących w autoimmunizacyjnych chorobach tarczycy i nadnerczy. Zmiany te określa się mianem insulitis. Jest to proces szybko przemijający i zwykle po upływie roku od chwili zachorowania już się go nie stwierdza. Ma on także charakter niejednolity i liczba wysp objętych zmianami może być różna. W wielu przypadkach nacieki limfocytów nie wnikają do samych wysp, lecz ograniczają się do ich obrzeża. Niektóre wyspy są powiększone, co jest następstwem hipertrofii komórek B, jednak częściej spotyka się wyspy małe, o zatartej strukturze, zawierające małe komórki B i wykazujące cechy włóknienia. W wyspach pozbawionych komórek B oraz w ich otoczeniu nie ma już nacieków limfocytowych.
Podobne obrazy w trzustce stwierdzono u zwierząt z samoistną cukrzycą autoimmunizacyjną (p. str. 60) oraz u zwierząt po wielokrotnym wstrzykiwa¬niu homologicznej insuliny, wyciągów trzustkowych bogatych w wyspy, po zakażeniu niektórymi wirusami (p. str. 63) a także po wielokrotnym wstrzyki¬waniu małych (niediabetogennych) dawek streptozotocyny.

Kojarzenie się cukrzycy typu 1 z chorobami autoimmunizacyjnymi

Cukrzyca typu 1 kojarzy się w stopniu znamiennie większym od przypadkowego z niektórymi chorobami, których podłoże immunologiczne jest dowiedzione lub bardzo prawdopodobne. Do schorzeń, których częstość wy¬stępowania jest szczególnie duża wśród pacjentów z tym typem cukrzycy (5—15-krotnie większa niż w ogólnej populacji), należą: choroba Basedowa, choroba Hashimoto, pierwotna niedoczynność tarczycy, pierwotna. niedoczynność kory nadnerczy, niedokrwistość złośliwa (tab. 12). Występują one też częściej niż przeciętnie wśród krewnych pierwszego stopnia osób z cukrzycą typu 1. Kojarzenie się innych chorób autoimmunizacyjnych z cukrzycą insulino¬zależną jest rzadsze, ale także częstsze niż w ogólnej populacji. Rezultatem tych skojarzeń może być wykształcenie się zespołów niedomogi wielogruczolowej, występującej rodzinnie, często o zróżnicowanym obrazie klinicznym.
W cukrzycy typu 1 stwierdza się ponadto — często bez współistnienia jaw¬nych postaci wyżej wymienionych chorób — wysokie miano przeciwciał na¬rządowych, przede wszystkim prze-ciwtarczycowyęh, przeciw komórkom okła¬dzinowym żołądka, przeciw korze nadnerczy (ryc. 6). Jest ono wykładnikiem gtajonych procesów autoimmunizacji skierowanej przeciw odnośnym narządom.
Wybiórcze kojarzenie się cukrzycy typu 1 z chorobami autoimmunizacyjnymi przemawia za podobnym mechanizmem patogenetycznym. Szczególnie częste występowanie tych chorób u osób z antygenami szeregu HLA-DR3-B8 może sugerować wspólne podłoże genetyczne. Niektóre z tych chorób, np. pierwotna niedoczynność tarczycy, kojarzą się jednak dość luźno z wyżej wy¬mienionymi antygenami. Należy stąd wnioskować, że dla całej grupy omawianych tu chorób i zespołów wspólne jest zaburzenie regulacji immunologicznej, której uwarunkowania niekoniecznie muszą być identyczne.

Zróżnicowanie genetyczne cukrzycy idiopatycznej

Przez długi czas sądzono, że komponent genetyczny odgrywa większą rolę w etiologii cukrzycy typu 1 aniżeli cukrzycy typu 2. W istocie rzeczy jest odwrotnie i współczesne badania dostarczają przekonywających dowodów dominacji „swoistej” predyspozycji dziedzicznej przede wszystkim w cukrzycy typu 2, aczkolwiek także w tej postaci cukrzycy etiologiczny wpływ czynni¬ków środowiskowych jest duży.
Ważnych informacji na temat dziedziczenia cukrzycy dostarczyły badania bliźniąt jedno jaj owych. Okazało się, że zgodność występowania u nich cukrzy¬cy wynosiła około 50%, jeżeli cukrzyca ujawniła się u pierwszego z bliźniąt przed 40 r.ż. (typ 1) i blisko 100%, gdy wystąpiła po raz pierwszy u jednego z bliźniąt po 40 r.ż. (typ 2). Co więcej, te z bliźniąt chorych na cukrzycę typu 1, które same nie chorowały na cukrzycę, miały prawidłową tolerancję glukozy jeszcze po 10 latach obserwacji ,
Badania rodzeństwa poza bliźniętami także dowodzą zróżnicowania podłoża genetycznego cukrzycy typu 1 i 2. Wśród rodzeństwa osób z cukrzycą typu 1 ten sam rodzaj cukrzycy stwierdzono wielokrotnie częściej (5,5%) niż wśród rodzeństwa osób z cukrzycą typu 2 (0,14%). I na odwrót, cukrzyca typu 2 występowała kilkakrotnie częściej wśród rodzeństwa osób z tym samym typem cukrzycy aniżeli wśród rodzeństwa chorych na cukrzycę typu 1.
Podobny wniosek wynika z badań osób, których oboje rodzice mają cukrzy¬cę (diabetes mellitus conjugus). Wśród potomstwa małżeństw chorujących na cukrzycę typu 2 występuje głównie ten sam typ cukrzycy, przy czym chorobowość wczesna nie przekracza 10%, zaś chorobowość późna (do 80 r.ż.) może prawdopodobnie dojść ęlo 30%; ponadto u połowy dzieci tych małżeństw stwierdzono łagodne zaburzenia przemiany węglowodanów, odpowiadające nie¬prawidłowej tolerancji glukozy wg klasyfikacji WHO , Nie ma dotąd miarodajnych badań osób, których oboje rodzice chorują na cukrzycę typu 1, gdyż małżeństwa takie są bardzo rzadkie. Stwierdzono natomiast, że wśród potomstwa małżeństw, w których tylko jedno z partnerów chorowało na cukrzycę typu 1, a drugie na cukrzycę typu 2, częstość cukrzycy młodzieńczej (typu 1) była 6-krotnie większa niż wśród potomstwa małżeństw, w których oboje partnerzy mieli cukrzycę typu 2 (9% wobec 1,5%). Ciekawe jest spostrzeżenie, że w przypadkach gdy tylko jedno z rodziców chorowało na cukrzycę typu 1, a drugie było zdrowe (nie chorowało na cukrzycę), cukrzyca tego samego typu (1) występowała u potomstwa do 20 r.ż. znacznie (4 razy) częściej wtedy, gdy tą chorobą dotknięty był ojciec. Pozostaje do wy¬jaśnienia, czy różnica ta jest uwarunkowana genetycznie, czy też zależy od szczególnego wpływu na dziecko w okresie życia płodowego środowiska organizmu matki chorej na cukrzycę.
Dalszych dowodów, przemawiających za odrębnością podłoża genetyczne¬go obu omawianych typów cukrzycy dostarczają badania nad występowaniem cukrzycy wśród przodków osób chorych na cukrzycę. U dziadków osób z cukrzycą typu 1 częstość występowania cukrzycy typu 2 była taka sama, jak w populacji kontrolnej; nie była zatem większa aniżeli wśród przodków osób bez cukrzycy, czego należałoby oczekiwać przy założeniu, że oba typy cukrzy¬cy są uwarunkowane przez te same genotypy. W zgodności z tą obserwacją pozostaje inna, dotycząca występowania cukrzycy wśród rodziców bliźniąt jednojajowych: cukrzyca występowała u połowy rodziców par bliźniąt zgodnych, chorujących na cukrzycę typu 2 i tylko u 28% rodziców par bliźniąt nie¬zgodnych, z których osobnik chory reprezentował typ 1 tej choroby .
O ile przedstawione wyżej wyniki badań przekonywająco dowodzą różnicy podłoża genetycznego cukrzycy typu 1 i 2 i pogląd taki jest powszechnie uzna¬wany, o tyle mechanizmy transmisji genetycznej w obu typach tej choroby są nadal przedmiotem hipotez oczekujących na ostateczne potwierdzenie. Sprawę komplikują ponadto obserwacje przemawiające za zróżnicowaniem cukrzycy w obrębie poszczególnych typów, przy czym poza różnicami obrazu kliniczne¬go wchodzą w grę także odrębności uwarunkowania genetycznego poszczegól¬nych podtypów. Przedstawione poniżej omówienie etiologii poszczególnych postaci cukrzycy należy zatem pojmować jako hipotezy odzwierciedlające współczesny stan wiedzy, który mimo dużego postępu ciągle jeszcze nie wy¬jaśnia wielu kwestii związanych z przyczynami tej choroby.