Dziedziczna cukrzyca u zwierząt

Cukrzyca „idiopatyczna” występuje u wielu gatunków zwierząt, a ich lista stale się wydłuża. Chorobę tę opisano u gryzoni, psa, kota, świni, konia, krowy, owcy, kozy, delfina, lisa, hipopotama, a ponadto u Naczelnych. Dokładniej poznano cukrzycę samoistną u małych gryzoni, które w warunkach laboratoryjnych można obserwować przez kilka pokoleń. Okazało się, że de¬terminacja genetyczna do rozwoju cukrzycy w tej grupie zwierząt jest zróżnicowana, przy czym różnice występują w obrębie tego samego gatunku. Cukrzycę, która występuje u małych gryzoni w następstwie genetycznie uwarunkowanego procesu autoimmunizacji doprowadzającego do insulitis i zniszczenia komórek B wysp trzustkowych (szczur BB/W, mysz NOD), omówiono na str. 60). W tym podrozdziale podano natomiast krótki opis tych rodzajów cukrzycy samoistnej, które u małych gryzoni laboratoryjnych zależą od swoistej konstelacji genetycznej i wpływów środowiskowych . Takie postacie cukrzy¬cy występują u chomika chińskiego, niektórych szczepów myszy i szczura oraz u małych gryzoni pustynnych (tab. 15). Sposób dziedziczenia cukrzycy u tych zwierząt można podzielić na 3 typy.
Najprostsze jest dziedziczenie uwarunkowane przez pojedynczy (zmutowany) gen recesywny lub (rzadziej) dominujący, jak to się dzieje u niektórych szczepów myszy i u szczura otyłego (Fatty rat). Szczególne miejsce w tej grupie zajmuje autosomalny gen dominujący Ay, który u myszy żółtej równocześnie determinuje pigmentację, otyłość i cukrzycę. Drugi typ dziedziczenia cukrzycy jest wielogenowy. Występuje on głównie u tych szczepów myszy, u których cukrzyca jest rezultatem odpowiednich krzyżowań. Nie jest on dokładnie poznany, jest jednak prawdopodobnie w poszczególnych szczepach odmienny. Przypuszcza się na przykład, że cukrzyca u szczepu japońskiego myszy KK zależy od pojedynczego genu dominującego, podlegającego wpływowi licznych recesywnych genów modyfikatorów. Odrębny typ dziedziczenia wielogenowego cukrzycy stwierdzi się u chomika chińskiego, który ze względu na małą liczbę chromosomów (2n = 22) i krótki okres ciąży został dokładnie przebadany. Cukrzycę determinują u tego gryzonia 4 pary alleli recesywnych, z tym że w przypadku 2 par homozygotycznych hiperglikemia jest umiarkowana, natomiast w razie większej liczby par alleli homozygotycznych cukrzyca ma przebieg ciężki i doprowadza do kwasicy ketonowej. W wyspach trzustkowych stwierdza się wówczas degranulację i zanik komórek B. Z kolei u myszy kolczastej, szczura pustynnego i tuco tuco, żyjących normalnie na terenach pustynnych, cukrzyca występuje jedynie w warunkach nienaturalnego (nadmiernego) karmienia, co wskazuje na istotne znaczenie czynnika środowiskowego, działającego na mało poznany układ genetyczny determinujący przebieg procesów przyswajania pożywienia, który można by określić jako u tych gatunków zwierząt występującą potencjalną nietolerancję glukozy (stan przedcukrzycowy).
Zwierzęta z cukrzycą samoistną, a w szczególności małe gryzonie łaboratoryjne, stanowią dogodny model do badania podłoża genetycznego tej choroby, zależności pomiędzy jej występowaniem a genetycznym uwarunkowaniem innych zaburzeń metabolicznych (otyłość) oraz diabetogennego wpływu czynników środowiskowych (żywienie, tryb życia). W tego typu badaniach stwierdzono, że ekspresja fenotypowa genu diabetogennego może zależeć od bardzo subtelnych różnic genomu u zwierząt tego samego gatunku. Wprowadzenie (mutacja) pary alleli diabetogennych do genomu zbliżonych do siebie szczepów myszy powodowało u poszczególnych szczepów cukrzycę o różnym stopniu nasilenia. Należy stąd wnioskować, że ekspresja fenotypowa tej pary alleli diabetogennych zależała bardziej od ich interakcji z pozostałymi genami w obrębie genomu aniżeli od ich bezpośredniego wpływu metabolicznego.
Zwraca zarazem uwagę, że w opisanych tu modelach cukrzycy u zwierząt różnica pomiędzy poszczególnymi szczepami i gatunkami bardziej dotyczy stopnia nietolerancji glukozy niż całościowego obrazu klinicznego, który jest na ogół zbliżony i obejmuje takie objawy jak: hiperfagia, otyłość, hiperinsuli- nemia, hiperglikemia (początkowo nieraz przemijająca), często też zaburzenia termorćgulacji, hipogonadyzm i bezpłodność. Dotąd nie wyjaśniono, co stano¬wi pierwotną przyczyną tych zaburzeń. Nie ulega jednak wątpliwości, że w tym łańcuchu zależności szczególne miejsce zajmuje otyłość, doprowadzająca do insulinooporności i do hiperplazji i hipertrofii wysp trzustkowych. Cukrzyca niewyrównana występuje dopiero wówczas, gdy mechanizmy kompensacyjne ulegną załamaniu i gdy dojdzie do wyczerpania (degranulacji) i zaniku komó¬rek B. Z obserwacji zwierząt, u których otyłość utrzymuje się mimo ogranicze¬nia dowozu pożywienia i które są odporne na dłuższe głodzenie, można są¬dzić, że ich układ genetyczny, determinujący skłonność do cukrzycy, w istocie rzeczy zwiększa szanse przeżycia tych zwierząt w warunkach niekorzystnych (głodu).
Chociaż przenoszenie obserwacji poczynionych u zwierząt z samoistną cukrzycą na patologię ludzką wymaga dużej ostrożności, to jednak niektóre analogie mogą być pomocne w zrozumieniu zjawisk występujących w tej chorobie u człowieka. Opisane wyżej modele cukrzycy małych gryzoni przypomina¬ją najczęściej cukrzycę typu 2. Wyróżnienie 6 różnych pojedynczych genów, które powodują różne nasilenie choroby u tego samego gatunku (myszy), może sugerować, że podobnie zróżnicowana może być genetyczna determinacja do rozwoju cukrzycy insulinoniezależnej u człowieka. Z kolei wykazanie różnic w przebiegu cukrzycy w zależności od tego, na jakim podłożu genetycznym działają allele diabetogenne, stanowić może istotę pojęcia penetracji genetycznej tej choroby. Wobec wielkiego zróżnicowania genotypów u człowieka, ich interakcja z genem (genami) diabetogennymi może w różny sposób ujawniać się w klinicznym przebiegu cukrzycy, tłumacząc zarazem zróżnicowanie obrazu tej choroby (typu 2).
powszechnie

Cukrzyca a inne choroby genetyczne

Zaburzenia przemiany węglowodanów opisano w około 45 zespołach i chorobach genetycznych, których sposób dziedziczenia jest dokładniej poznany (p. tab. 20). Jednak kojarzenie się nieprawidłowej tolerancji glukozy i cukrzycy z tymi jednostkami nozologicznymi nie wyjaśnia sposobu dziedziczenia cukrzycy „idiopatycznej”, a w szczególności cukrzycy typu 2. W obecnie przyjętej klasyfikacji WHO te postacie cukrzycy, które występują w różnych zespołach i chorobach genetycznych, zalicza się do typu 3. W ogólnej populacji chorych na cukrzycę są to przypadki bardzo rzadkie.
W dawniejszych doniesieniach podkreślano częste kojarzenie się hiperury-kemii i dny z cukrzycą, głównie z cukrzycą ludzi dorosłych i otyłych, sugerując, że to wspólne występowanie obu chorób z cukrzycą może być wyrazem sprzężenia genetycznego. W nowszych badaniach rzeczywiste współistnienie cukrzycy oraz hiperurykemii i dny stwierdzono jedynie w niektórych niekaukaskich grupach etnicznych (Polinezyjczycy) i w tych populacjach może w grę wchodzić sprzężenie genetyczne obu chorób. Natomiast w kaukaskiej grupie etnicznej bierze się pod uwagę w wyjaśnianiu współwystępowania (raczej sporadycznego) cukrzycy oraz hiperurykemii i dny mechanizmy metaboliczne: z jednej strony słabe diabetogenne działanie kwasu moczowego i częste wy¬stępowanie pierwotnych hiperlipoproteinemii u osób ze zwiększonym stężeniem tego kwasu, z drugiej — wpływ zwiększonego wytwarzania i prze¬miany fruktozy w cukrzycy na zwiększenie ogólnoustrojowej puli kwasu moczowego.
Cukrzyca występuje dość często w pierwotnych hipeilipoproleinemiach, w których zaburzenie transportu i zużytkowania tłuszczów doprowadza do gro¬madzenia się we krwi w nadmiarze różnych frakcji lipoprotein. Rodzinne wy¬stępowanie tej heterogennej grupy zaburzeń jest wynikiem ich determinacji genetycznej, również zróżnicowanej.
Ponieważ niewyrównana cukrzyca powoduje hiperlipidemię i hipercholeste- rolemię, pierwotną hiperlipoproteinemię współistniejącą z cukrzycą można rozpoznać dopiero po całkowitym wyrównaniu przemiany węglowodanów. W tych przypadkach cukrzyca ma z reguły przebieg łagodny i nie wymaga stosowania insuliny, a często zaburzenie przemiany węglowodanów ogranicza się do bezobjawowej nietolerancji glukozy. Cukrzyca i nieprawidłowa tolerancja glukozy występują głównie w hipertriglicerydemiach i ich częstość w pierwotnych hiperlipoproteinemiach typu III, IV i V ocenia się na 50—80% [29, 37]. Bardzo często stwierdza się wówczas otyłość, w niektórych typach hiperlipoproteinemii także hiperurykemię (p. wyżej). W hipercholesterolemiach (hiperlipoproteinemiach typu IIA i IIB) zaburzenia przemiany węglowodanów występują rzadziej, są jednak częstsze niż w ogólnej populacji. Natomiast w pierwotnej hiperlipoproteinemi typu I (hiperchylomikronemii) częstość cukrzycy i nieprawidłowej tolerancji glukozy odpowiada na ogół wskaźnikom charakteryzującym ludzi bez zaburzenia przemiany lipidów. Z kolei wśród chorych na cukrzycę typu 2, metabolicznie wyrównaną, odsetek osób reprezentujących któryś z II—V typu hiperlipoproteinemii sięga 20%.
Współwystępowanie cukrzycy i nieprawidłowej tolerancji glukozy z pierwotnymi hiperlipoproteinemiami nie. jest dotąd w pełni wyjaśnione i jako ogniwa łączące oba te zespoły wymienia się czynniki egzogenne, powiązania metaboliczne i sprzężenie genetyczne. Częste kojarzenie się cukrzycy z pierwot¬nymi hiperlipoproteinemiami u ludzi otyłych może dowodzić, że tym ogniwem łączącym jest sama otyłość sprzyjająca ujawnianiu się dwóch różnych genotypów. W pierwotnych hipertriglicerydemiach znaczącą rolę przypisuje się nad¬miernemu wytwarzaniu insuliny (zwłaszcza w hiperlipoproteinemii typu V), w związku z często wówczas stwierdzaną hiperinsulinemią i wpływem insuliny pobudzającym lipogenezę w wątrobie i transport triglicerydów do tkanek po- zawątrobowych. Z drugiej strony wyrażany jest także pogląd, że hiperinsulinemia jest w pierwotnych hiperlipoproteinemiach zjawiskiem wtórnym i że jest ona następstwem insulinooporności z powodu zwiększonego zużytkowania kwasów tłuszczowych (insulinooporności poza(post)reeeptorowej), które wówczas występuje. Cukrzyca i nieprawidłowa tolerancja glukozy kojarzy się jednak z pierwotnymi hiperlipoproteinemiami również u osób nieotyłych, u osób z prawidłowym lub zmniejszonym stężeniem insuliny we krwi. W tych przypadkach należy brać pod uwagę genetyczne sprzężenie obu zespołów, któ¬re wobec zróżnicowania dziedzicznej determinacji poszczególnych typów pierwotnej hiperlipoproteinemii, a zapewne i cukrzycy typu 2, może być także zróżnicowane. Za tą koncepcją przemawia występowanie hiperlipoproteinemii w niektórych zespołach genetycznych, takich jak cukrzyca lipoatroficzna, zespół Wernera, zespół Pradera-Willego. Natomiast jest mało prawdopodobne, aby cukrzyca i hiperlipoproteinemie stanowiły odrębny zespół uwarunkowany przez swoisty genotyp,
W sumie dotychczasowe badania kojarzenia się hiperurykemii i dny oraz pierwotnych hiperlipoproteinemii — zaburzeń metabolicznych występujących rodzinnie i uwarunkowanych genetycznie — nie wyjaśniły modelu dziedziczenia cukrzycy typu 2 i przemawiają jedynie za słusznością hipotezy sugerującej genetyczne zróżnicowanie tej postaci cukrzycy.

Polimorfizm genu insulinowego

Zastosowanie nowych technik do badania genów (podział DNA na krótkie fragmenty przez endonukleazy restrykcyjne, segregacja za pomocą elektroforezy, filtracja i hybrydyzacja z klonowanym ludzkim genem insulino¬wym znakowanym radiofosforem P32) umożliwiło dokładniejsze poznanie struktury ludzkiego genu insulinowego, mieszczącego się na krótszym ramieniu chromosomu 11. Te badania, w których DNA uzyskiwano z jąder leukocytów krwi obwodowej, wykazały polimorfizm DNA w odcinku przylegającym do genu insulinowego od końca 5′[5]. Symbolem L (lower) określono te allele, które albo nie wykazują żadnej zmiany omawianego odcinka, albo też jego skrócenie lub wydłużenie nie przekraczające 600 par zasad (0—0,6 kbp). Natomiast
symbol U (upper) oznacza allele mające od końca 5′ duży dodatkowy iragmeni DNA liczący 1600 par zasad (1,6 kbp).
W kaukaskiej grupie etnicznej polimorfizm odcinka DNA od końca 5′ genu insulinowego w zakresie 600—1600 par zasad jest nader rzadki. Stwierdzono, że allele U kojarzą się znamiennie z cukrzycą insulinoniezależną, prawdopodobnie z jednym z podtypów tej postaci choroby. Oblicza się, że fenotyp homozygotyczny UU (1,6/1,6 kbp) występuje u około 10—20% chorych na cukrzycę typu 2, podczas gdy u ludzi zdrowych jego częstość nie przekracza kilku pro¬cent (tab. 14). Z badań Rotweina i wsp. wynika, że iloraz szans (odds latio) wystąpienia pojedynczego allela U (1,6 kbp) wśród chorych na cukrzycę insulinoniezależną i wśród ludzi zdrowych wynosi 1,84, zaś pary alleli U (1,6/1,6 kbp) — 20.
Dotąd nie wyjaśniono, jakie znaczenie patogenetyczne ma opisane wyżej wy-dłużenie odcinka DNA przylegającego do genu insulinowego. Z badań innych genów wynika, że polimorfizm odcinka od końca 5′ może modulować ich ekspresję. Można więc przypuszczać, że zmiana długości DNA od końca 5′ genu insulinowego wpływa nie tyle na zmianę cząsteczki insuliny, co raczej na ilość tego hormonu wytwarzanego w komórkach B wysp trzustkowych. Jeżeli ta hipoteza się potwierdzi, można będzie uznać obecność dużego allela, zawierającego dodatkowy fragment 1600 par zasad od końca 5′, za swoisty znacznik jednego z podtypów cukrzycy insulinoniezależnej. Stwierdzenie zwiększonego stężenia hemoglobiny glikozylowej u ludzi zdrowych, będących nosicielami alleli U, przemawia za słusznością takiej właśnie interpretacji polimorfizmu ludzkiego genu insulinowego. Z kolei fakt, że u wielu chorych na cukrzycę typu 2, w tym u chorych młodocianych (MODY) oraz w niektórych grupach etnicznych charakteryzujących się wysoką zapadalnością na ten typ cukrzycy (Mikronezyjczycy), nie występują allele U, stanowi ważny dowód genetyczne¬go zróżnicowania cukrzycy insulinoniezależnej.

Test chlorpropamidowo-alkoholowy

W połowie lat siedemdziesiątych grupa autorów angielskich wysunęła hipotezę, że znane już dawniej nietolerowanie alkoholu przez chorych na cukrzycę leczonych pochodnymi sulfonylomocznika, a w szczególności chlorpropamidem, wyrażające się uczuciem gorąca twarzy, jej zaczerwienieniem (tlush) i wzrostem temperatury jej skóry (o więcej niż 1,5°C), jest cechą przekazywaną przez autosomalny gen dominujący i że cecha ta znamiennie kojarzy się z cukrzycą insulinoniezależną (typu 2), zwłaszcza z tą postacią, którą charakteryzuje częste występowanie rodzinne. Poczyniono też spostrzeżenia, które przemawiały za tym, że u osób, u których test chlorpropamidowoalkoholowy dawał wynik ujemny, powikłania naczyniowe cukrzycy zarówno typu mikro-, jak i makroangiopatii występowały częściej i były bardziej nasilone. Na tej podstawie sformułowano pogląd, iż dodatni wynik tego testu może być znacznikiem genetycznym cukrzycy typu 2 o małej skłonności do choroby małych i dużych naczyń.
Co się tyczy mechanizmu sprzężenia dodatniej reakcji w teście chlorpropamidowo-alkoholowym z określonym typem cukrzycy, to istotne znaczenie przy- pisuje^się enkefalinom, a w szczególności nadwrażliwości na nie. Za tym poglądem przemawia: 1) możność wywołania podobnego odczynu (ilush) dożylnym wlewem analogu enkefaliny, 2) wygaszanie dodatniego odczynu w reakcji chlorpropamidowo-alkoholowej przez antagonistę opiatównalokson oraz 3) zwiększenie zawartości krążących enkefalin po podaniu chlorpropamidu i alkoholu, i to zarówno u chorych na cukrzycę z dodatnim i ujemnym wynikiem tego testu, jak i u ludzi zdrowych. Ponieważ enkefaliny — podobnie jak ir.ne peptydy opiatowe i morfina — podane domózgowo wywołują hiperglikemię, a w dużych dawkach hamują wydzielanie insuliny, wyrażono przypuszczenie, że nadmiar enkefalin, a raczej nadwrażliwość na nie, może mieć znaczenie w etiologii jednego z podtypów cukrzycy typu 2.
Wobec tej interesującej hipotezy wysunięto szereg zastrzeżeń, będących rezultatem wyników dalszych badań [83], Co prawda dodatnia reakcja w teście chlorpropamidowo-alkoholowym występuje przede wszystkim w cukrzycy typu 2, jednak nie tak często, jak dawniej sądzono, i obecnie oblicza się, że dotyczy ona około 40°/o chorych z tym typem cukrzycy. Stwierdza się ją poza tym u około 25% chorych z cukrzycą typu 1. Okazało się także, że na wynik testu istotny wpływ wywiera długotrwałość leczenia cukrzycy pochodnymi sulfony¬lomocznika: był on znacznie częściej dodatni u osób, które otrzymywały chlorpropamid przez dłuższy czas, aniżeli u tych, które ten lek przyjęły dopiero pod¬czas testu. Nie potwierdzono też sugestii o większej częstości i większym nasi¬leniu angiopatii cukrzycowej wśród chorych, u których wynik tego testu był ujemny. Jeżeli zaś chodzi o mechanizm nadwrażliwości na alkohol po spożyciu chlorpropamidu, to poza enkefalinami na powrót przypisuje się znaczenie zwiększonemu wytwarzaniu aldehydu octowego, a także prostaglandynom. Na rolę tych ostatnich wskazuje możliwość blokowania dodatniej reakcji w teście chlorpropamidowo-alkoholowym przez kwas acetylosalicylowy i indometacynę i to przede wszystkim u chorych z cukrzycą typu 2 bez powikłań naczyniowych.
Pomimo wątpliwości, jakie nasuwają się w świetle wyżej przytoczonych spostrzeżeń, co do przydatności testu chlorpropamidowo-alkoholowego w określaniu zagrożenia cukrzycą typu 2 i możliwości częstszego występowania i większego nasilenia w przebiegu tej choroby powikłań ze strony małych i dużych naczyń, celowe wydaje się dalsze badanie opisanych tu zależności.

Grupy krwi i genotypy serologiczne a cukrzyca

Z licznych badań, przeprowadzonych głównie w latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych, nie wynikają żadne jednoznaczne wnioski co do kojarzenia się cukrzycy z określonymi grupami krwi. Ponadto traktowanie w przeszłości cukrzycy jako pojedynczej jednostki nozologicznej utrudnia interpretację otrzymanych dawniej wyników. W niektórych badaniach zaobserwowano wszakże tendencję do częstszego występowania grupy 0 i grupy A wśród chorych na cukrzycę w Europie, przy czym grupa 0 częściej występowała u chorych, u których choroba ujawniła się wcześnie (odpowiadając zatem głównie cukrzycy typu 1), zaś grupa A u chorych, u których cukrzyca pojawiła się w późniejszym okresie życia (a więc odpowiadała raczej cukrzycy typu 2).
W Polsce Grabowska nie stwierdziła znamiennej korelacji pomiędzy głównymi grupami krwi ABO a cukrzycą u osób dorosłych, natomiast zauważyła wśród nich znamiennie większą częstość wydzielniczy substancji grupowych A i B, Wśród chorych na cukrzycę w Danii zaobserwowano jednak częstsze występowanie grupy Le(a + ), a więc osób, które nie są wydzielaczami substancji A, B i H; w badaniach tych nie podano jednak, jak częstość występowania tej grupy krwi kształtowała się w zależności od wieku, w którym ujawniła się choroba. Rozdziały grup Rh, MN i systemu Kell nie różnią się wśród chorych na cukrzycę od rozdziału tych grup w ogólnych populacjach. Nie stwierdzono też jednoznacznej różnicy pomiędzy chorymi na cukrzycę a ogółem społeczeństwa w rozdziale genetycznych typów serologicznych, takich jak układ grupowy haptoglobin, układ grupowy Gc, układ grupowy Gm, układ grupowy Ag i układ grupowy Lp, a pojedyncze doniesienia sugerujące kojarzenie się niektórych spośród tych genotypów z cukrzycą były oparte na obserwacji małych grup probantów i wymagają potwierdzenia.

Znaczniki genetyczne cukrzycy typu 2

Jak dotąd, nie udało> się znaleźć genetycznie determinowanych cech, które by współistniały z cukrzycą typu 2, lub też z właściwym genotypem „cukrzycowym”, i na podstawie których można by wyselekcjonować ludzi obciążonych możliwością rozwoju tego właśnie typu choroby. Stwierdzenie większej częstości antygenów u części chorych z cukrzycą pojawiającą się po 40 r.ż. i cechującą się wyraźnie upośledzoną czynnością komórek B wysp trzustkowych (zmniejszone wydzielanie peptydu C) należy tłumaczyć występowaniem także w późniejszym okresie życia cukrzycy typu 1, której rozwój jest wówczas bardziej powolny.
Wykrycie znacznika predyspozycji do zachorowania na cukrzycę typu 2 miałoby oczywiście wielkie znaczenie w zapobieganiu tej najczęstszej postaci omawianej choroby. Wobec dużego prawdopodobieństwa genetycznego zróżnicowania cukrzycy tego typu jest jednak mało prawdopodobne, aby funkcję takiego znacznika mogła spełniać jakaś pojedyncza cecha fenotypowa i raczej należy liczyć się z tym, że poszczególne podtypy cukrzycy insulinoniezależnej będą kojarzyć się z różnymi cechami fenotypowymi. Spośród cech, które były lub są brane pod uwagę w podejmowanych w tym kierunku badaniach, należy wymienić: grupy krwi i niektóre genotypy serologiczne, nadwrażliwość na alkohol po uprzednim przyjęciu chlorpropamidu, ostatnio polimorfizm genu insulinowego.

Teoria dziedziczenia cukrzycy typu II u młodocianych

Ta raczej rzadka, łagodna postać cukrzycy, nie wymagająca leczenia insuliną i nie dająca powikłań, występująca u osób młodych, zajmuje od¬rębne miejsce, jeżeli chodzi o determinację genetyczną. Uważa się, że jest ona przekazywana przez autosomalny gen dominujący.
Za tą hipotezą przemawia:
1) zgodność fenotypu cukrzycowego w rodzinach, w których ta postać cukrzycy występuje
2) prostolinijne przekazywanie tej choroby z pokolenia na pokolenie (dotychczas prześledzono tę transmisję w 3 pokoleniach)
3) bardzo częste (w 85°/o) występowanie tej postaci cukrzycy u jednego z rodziców probantów z MODY
4) występowanie tej postaci cukrzycy u połowy rodzeństwa probantów z mody. Zgodnie z prawem Mendla należy zatem przyjąć, że jeżeli jedno z rodziców choruje na ten rodzaj cukrzycy, możliwość wystąpienia tej samej postaci choroby u jego jej potomka wynosi 50°/o.

Teoria dziedziczenia wielogenowego cukrzycy

W świetle tej teorii genetyczna predyspozycja do rozwoju cukrzy¬cy jest uwarunkowana zespołem zmutowanych genów, umiejscowionych w różnych loci tego samego lub różnych chromosomów [102], Także w tej teorii przyjmuje się ograniczoną penetrację genotypu „cukrzycowego” i istotne znaczenie w klinicznym ujawnieniu się choroby przypisuje się czynnikom pozagenetycznym. Za teorią wielogenowego uwarunkowania cukrzycy typu 2 prze¬mawia głównie niemożność wyjaśnienia niektórych faktów, związanych z wy¬stępowaniem tej postaci choroby, za pomocą teorii autosomalnego dziedziczenia recesywnego. Dość trudno też sobie wyobrazić, aby choroba cechująca się tak dużą różnorodnością klinicznego przebiegu mogła zależeć od pojedynczego autosomalnego genu recesywnego.
Badania większych grup ludności wykazują, że wartości glikemii stwierdzane w toku standardowych testów tolerancji glukozy nie układają się — poza nielicznymi izolowanymi populacjami (p. wyżej) — w postaci krzywej dwu¬wierzchołkowej, jak by tego należało oczekiwać przy determinacji fenotypu cukrzycowego przez pojedynczy gen, ale wykazują ciągłość przejścia od stanu „normalnego” do stanu „cukrzycowego”. Nie pozwalają więc na wyznaczenie ostrej granicy pomiędzy stanem zdrowia a stanem nietolerancji glukozy i ta granica była i jest ustalana arbitralnie przez różne międzynarodowe i krajowe towarzystwa naukowe oraz instytucje służby zdrowia.
Argumentem przemawiającym za wielogenowym dziedziczeniem cukrzycy jest także 4—5-krotnie mniejsza zgodność zapadalności na cukrzycę wśród bliźniąt różnojajowych w porównaniu z bliźniętami jednojajowymi. Badania potomstwa małżeństw, w których oboje partnerzy chorują na cukrzycę, również przemawiają raczej przeciw przekazywaniu determinacji do rozwoju cukrzycy przez autosomalny pojedynczy gen recesywny. Dzieci z tych małżeństw są w rozumieniu teorii Pincusa i White homozygotami dd i przy założeniu 25n/o penetracji tego genotypu V4 z nich powinna zachorować na cukrzycę. Tymczasem jawną postać cukrzycy stwierdza się zaledwie u około 10% spośród nich i tylko przypuszcza się (jak dotąd), że do 85 r.ż. może ona wystąpić u około 30%. Na podstawie faktycznych obliczeń przekonano się także, że rzeczywiste zagrożenie cukrzycą w przypadku rodzinnego obciążenia tą chorobą nie jest tak duże, jak by to wynikało z obliczeń opartych na podanej wyżej teorii autosomalnego dziedziczenia recesywnego,
Jako dalsze dowody na korzyść teorii dziedziczenia wielogenowego cukrzycy wymienia się: znacznie częstsze występowanie tej choroby wśród rodzeństwa probantów ze znaną cukrzycą, jeżeli występuje ona również u jednego lub obojga rodziców, niż wtedy gdy rodzice są zdrowi, oraz gwałtowne zmniejszenie się częstości występowania cukrzycy wśród dalszych krewnych pro¬bantów z cukrzycą znaną.
Z badań nad występowaniem cukrzycy w rodzinach osób ze znaną cukrzycą wynika, że również typ 2 tej choroby jest zróżnicowany genetycznie. W badaniach przeprowadzonych przez Kobberlinga częstość cukrzycy wśród rodzeństwa otyłych probantów z cukrzycą dorosłych (typu 2) była mniejsza aniżeli wśród rodzeństwa nieotyłych probantów z tą samą postacią choroby. Z ko¬lei w innym badaniu stwierdzono podobną różnicę w częstości występowania cukrzycy wśród rodziców probantów otyłych i nieotyłych z typem 2 choroby. W sumie z badań tych wypływa wniosek, że cukrzyca występuje rzadziej w rodzinach otyłych chorych na cukrzycę typu 2. To zjawisko tłumaczy się hipotezą, że otyli chorzy z cukrzycą typu 2 są nosicielami „mniejszej dawki” patogennych genów i że choroba ta ujawnia się u nich wskutek nie¬korzystnego wpływu otyłości. Podobnym mechanizmem należy prawdopodobnie tłumaczyć rzadsze występowanie cukrzycy wśród rodzeństwa wieloródek chorych na cukrzycę typu 2 niż wśród rodzeństwa kobiet z tą samą postacią choroby, które albo nie zachodziły w ogóle w ciążę, albo przebyły tylko 1—2 ciąże

Teoria dziedziczenia recesywnego cukrzycy

Podług tej teorii, opracowanej przez Pincusa i White przed 50 laty na podstawie wyników ankietowych badań nad częstością występowania cukrzycy w rodzinach osób ze znaną cukrzycą, choroba ta jest przekazywana przez autosomalny gen recesywny (d) o niepełnej penetracji . Oznacza to, że homozygotyczny genotyp dd determinuje jedynie istnienie predyspozycji do cukrzycy, a nie wystąpienie samej choroby, i że do jej klinicznego ujawnienia się przyczyniają się także inne czynniki, nie związane ze swoistym genotypem dd, określane mianem czynników środowiskowych. Obliczono, że siła penetracyjna genu cukrodajnego d wynosi około 25°/o, przez co należy rozumieć, że w okresie do 85 r.ż. tylko u ’/4 homozygot dd wystąpią kliniczne objawy cukrzycy. Przyjmując to założenie obliczono, że częstość występowania genu cukrzyco rodnego w populacji kaukaskiej wynosi 20—25%, zaś homozygotyczny genotyp dd (predyspozycja do cukrzycy) występuje u 5% osobników populacji. Wyliczono także prawdopodobieństwa wystąpienia genetycznej predyspozycji do cukrzycy (genotypu dd) w zależności od stopnia pokrewieństwa z osobami chorymi na cukrzycę .
W ciągu ostatnich 20 lat teoria recesywnego dziedziczenia cukrzycy u ludzi była wielokrotnie krytykowana, a wysuwane pod jej adresem zastrzeżenia stanowiły uzasadnienie teorii dziedziczenia wielogenowego (p. niżej). W świetle współczesnych badań nie wydaje się jednak, by hipotezę dziedziczenia recesywnego można było jednoznacznie odrzucić. Głównym jej błędem jest przy¬jęcie jednolitego podłoża genetycznego wszystkich postaci cukrzycy, której zróżnicowanie przypisywano zróżnicowanemu wpływowi czynników dodatkowych. Jeżeli jednak wychodzi się z założenia genetycznej heterogenności cukrzycy u ludzi, wówczas nie można wykluczyć, że model autosomalnego dziedziczenia recesywnego występuje w niektórych postaciach cukrzycy czy w pewnych populacjach. Nowe światło na tę sprawę rzucają badania nad strukturą genu insulinowego, mieszczącego się na krótszym ramieniu chromosomu 11. Wykazały one u około 10—20% chorych z cukrzycą typu 2 obecność nie¬prawidłowych dużych alleli (alleli U) tego genu, zawierających od końca 5′ dodatkowy fragment DNA liczący 1600 par zasad, przy czym kojarzenie to było znacznie większe w przypadku występowania pary alleli aniżeli w przypadku pojedynczego allelu. Wśród Indian Północnoamerykańskich z plemion Pima i Seminole rozkład wartości glikemii po posiłkowej jest dwuwierzchołkowy, a więc typowy dla autosomalnego dziedziczenia recesywnego.
Za możliwością autosomalnego dziedziczenia recesywnego niektórych postaci cukrzycy typu 2 u ludzi przemawiają także porównawcze badania u zwierząt. Samoistna cukrzyca u zwierząt jest wyraźnie genetycznie zróżnicowana, a jedną z udokumentowanych form przekazywania tej choroby jest autosomalne dziedziczenie recesywne.

Teorie dziedziczenia cukrzycy typu II

Spośród różnych teorii dziedziczenia cukrzycy, które można odnieść do typu 2 tej choroby, najczęściej obecnie przytacza się dwie, którymi dawniej tłumaczono rodzinne występowanie wszystkich postaci cukrzycy „idiopatycznej”; są to: teoria dziedziczenia recesywnego i teoria dziedziczenia wielogenowego. Z kolei rodzinne występowanie stosunkowo rzadkiej cukrzycy typu dorosłych (typu 2) u osób młodocianych tłumaczy się dziedziczeniem dominującym.