Obraz cukrzycy długotrwałej (powikłania)

Współczesne leczenie cukrzycy znacznie wydłużyło oczekiwany okres przeżycia ludzi dotkniętych tą chorobą. Zarazem cukrzyca, trwając dłużej, ukazała się nieco inaczej aniżeli dawniej. Obok znanych zaburzeń metabolicznych ujawniły się zmiany w układzie naczyń krwionośnych, dotyczące za¬równo włośniczek, jak i tętnic (angiopathia diabetica), które obecnie determinują rokowanie w tej chorobie. O ile przed odkryciem insuliny większość chorych umierała w krótkim czasie po wystąpieniu choroby (przeciętnie w ciągu 2 lat) z powodu kwasicy ketonowej i śpiączki, to obecnie to ostre powikłanie należy do rzadkości w krajach, w których jest dobrze zorganizowana opieka nad chorymi na cukrzycę, i stanowi niewielki odsetek przyczyn zgonów w tej chorobie. W miarę trwania cukrzycy natomiast prawie zawsze występuje uszkodzenie siatkówki i nerek oraz znaczne nasilenie zmian miażdżycowych w tętni¬cach serca, mózgu i kończyn dolnych. Te „późne szkody” zdrowotne, określane także mianem przewlekłych powikłań cukrzycy, są przyczyną ciągle jeszcze przedwczesnej śmierci i znacznego kalectwa. Oto jak w skrócie podsumowano je w Raporcie Komitetu Ekspertów ds. Cukrzycy WHO w 1980 r.
W cukrzycy o porównaniu z ogólną populacją:
—umieralność jest 2—3 razy większa,
—zapadalność na choroby serca (zawal mięśnia sercowego) i udar mózgu jest 2—3 raza większa,
—ślepota jest 10 razy częstsza,
—zgorzel stopy i amputacja z tego powodu kończyny są 20 razy częstsze.
Ponadto cukrzyca jest jedną z częstszych przyczyn niewydolności nerek
i około połowa chorych, u których cukrzyca wystąpiła we wczesnym okresie życia, umiera z powodu tego powikłania. Te „późne szkody” zdrowotne stanowią także ważny problem społeczny, który narastając, będzie stwarzał coraz większe obciążenie socjalne i ekonomiczne społeczeństw.
Zapobieganie przewlekłym powikłaniom cukrzycy jest o tyle trudne, że dotychczas nie jest w pełni wyjaśniona przyczyna ich występowania, a wśród czynników etiologicznych wymienia się zaburzenia metaboliczne, odczyny immunologiczne, wpływy hormonalne, a także predyspozycję dziedziczną. Być może jednak nowsze badania zapowiadają postęp w tej dziedzinie. Z nagromadzonych bowiem w ciągu ostatnich lat obserwacji wynika, że pierwszoplanową rolę w rozwoju i nasileniu przewlekłych powikłań cukrzycy odgrywa zaburzenie przemiany węglowodanów doprowadzające do hiperglikemii, którego współczesne leczenie tej choroby nie jest w stanie w pełni opanować i wyrównać. Można zatem oczekiwać, że dalsze doskonalenie leczenia cukrzycy (zwłaszcza insulinoterapii) — aż po normalizację tych wszystkich procesów, które wskutek braku (bezwzględnego i względnego) insuliny ulegają zaburzeniu — stworzy podstawy dla skutecznego zapobiegania przewlekłym powikłaniom tej choroby.

Leki doustne

Uciążliwość, wywołana koniecznością codziennego lub wielokrotne¬go w ciągu dnia wstrzykiwania insuliny, była powodem poszukiwania leku przeciwcukrzycowego, działającego po podaniu doustnym. Podejmowane od dawna próby uzyskania takiego leku z różnych roślin nie przyniosły efektu. Od 30 lat natomiast w leczeniu cukrzycy są stosowane j. powodzeniem dwie grupy związków chemicznych, które podane doustnie zmniejszają glikemię. Są to pochodne sulfonylomocznika i biguanidu. Pierwsze obserwacje dotyczące ich działania hipoglikemizującego poczyniono znacznie wcześniej. Jeszcze przed otrzymaniem z trzustki insuliny Watanabe (1918) opisał zmniejszenie gli- kemii u królika po podaniu guanidyny, zaś w 1926 r. Franke, Nothmann i Wag¬ner wprowadzili do leczenia cukrzycy pochodne diguanidyny: dekametyleno- dwuguanidynę (Synthalin A) oraz dodekametylenodwuguanidynę (Synthalin B). Wskutek częstego występowania nietolerancji ze strony przewodu pokarmowe¬go, a przede wszystkim objawów toksycznych pod postacią uszkodzenia wątroby i nerek, szybko zaniechano terapii tymi związkami. Nie znalazły również wówczas praktycznego zastosowania pochodne biguanidu, otrzymane w 1929 r. przez Slotta i Tschesche, a których wpływ na glikemię opisali Hesse i Taubmann.
W tym samym czasie pojawiły się doniesienia o hipoglikemizującym działaniu innych związków. W 1930 r. badacze argentyńscy Ruiz, Silva i Libenson opisali zmniejszenie stężenia glukozy we krwi w warunkach doświadczalnych po podaniu 4- lub 5-metyloimidazolu, zaś w 1941 r. Savagnone doniósł o hipoglikemizującym działaniu sulfonamidów u człowieka. Dopiero jednak spostrzeżenia Janbona i wsp. (1942), dotyczące ciężkich stanów niedocukrzenia krwi u pacjentów z durem brzusznym, leczonych dużymi dawkami paminofenylosul- famidoizopropylotiodiazolu (preparatu IPDT), zainicjowały dokładniejsze bada¬nia doświadczalne na ten temat, prowadzone w latach 1942—1946 przez Louba- tióres. Doprowadziły one do sformułowania teorii o działaniu wspomnianych związków przez pobudzenie komórek B wysp trzustkowych do zwiększonej se- krecji insuliny, nie spowodowały jednak zastosowania ich w leczeniu cukrzy¬cy. Dopiero w 10 lat później pracujący w Berlinie lekarze Franke i Fuchs, podając w przypadkach zapalenia płuc inny sulfonamid — butylosulfonylo- mocznik (karbutamid) otrzymany przez Hacka w 1951 r. — po przypadkowym stwierdzeniu jego działania hipoglikemizującego użyli go z powodzeniem w le¬czeniu cukrzycy u osób dorosłych. Gdy przekonano się, że inne pochodne sul- fonylomocznika również zmniejszają glikemię, otrzymano w krótkim czasie kil¬kanaście tysięcy związków tej grupy i pokrewnych, z których tylko nieliczne znalazły szersze zastosowanie praktyczne (tolbutamid, chlorpropamid, gliben- klamid i in.).
Zainteresowanie doustnym leczeniem cukrzycy spowodowało nawrót do ba¬dań nad pochodnymi biguanidu i w 1957 r. Ungar, Freedman i Shapiro wpro¬wadzili do terapii tej choroby fenyloetylobiguanid — fenforminę, zaś niebawem spośród około 300 innych pochodnych biguanidu znalazły zastosowanie jako leki przeciwcukrzycowe: buformina i metformina.
Obecnie około 70% chorych na cukrzycę przyjmuje doustne leki hopoglike- mizujące. Odkrycie i wprowadzenie do terapii cukrzycy obu grup tych leków miało i nadal ma — poza znaczeniem praktycznym — duży wpływ na rozwój badań z zakresu endokrynologii i przemiany materii, przekraczających problematykę tej choroby.

Cukrzyca dieta

W okresie, jaki upłynął od odkrycia insuliny, duży wysiłek badawczy dotyczył i nadal dotyczy leczenia cukrzycy. Możliwość wyrównywania za¬burzeń metabolicznych przez wstrzykiwanie hormonu trzustkowego spowodowała zmianę podejścia do żywienia w tej chorobie. Obok zwolenników ,.dawnej szkoły”, w dalszym ciągu ograniczających do niezbędnego minimum spożycie węglowodanów i wartość energetyczną pożywienia (Joslin), coraz więcej zwolenników zyskiwali lekarze zalecający dietę o większej zawartości węglowodanów, ograniczonej ilości tłuszczu i dostatecznej ilości białka („nowa szkoła”), co dawało chorym lepsze samopoczucie i zapewniało większą sprawność życiową (Porges i Adlersberg, Katsch, Himsworth). W latach trzydziestych niektórzy doprowadzili liberalizację żywienia chorych na cukrzycę po granice „diety wolnej”, zezwalając — zwłaszcza dzieciom — na spożywanie cukrów prostych (Stolte, Tolstoi).
Te różne kierunki dietetycznego leczenia cukrzycy wystąpiły także w Polsce i były propagowane przez wybitnych diabetologów. Z jednej strony Józef Wa¬cław Grott (1894—1973), reprezentujący „dawną szkołę”, zalecał dietę ubogą w węglowodany, z drugiej zaś Jakub Węgierko (1889—1960) opracował własną dietę bogatowęglowodanową i niskotłuszczową, obejmującą także spożycie cu¬krów prostych. Węgierko oparł postulowane zasady żywienia na własnych obserwacjach, dowodzących zwiększania się „pojemności węglowodanowej”, tzn. wykorzystania węglowodanów przez organizm, w miarę zwiększania ich podaży w pożywieniu.
Gromadzone z biegiem lat przekonywające dowody szkodliwości długotrwałej hiperglikemii, której w razie stosowania diety bogatowęglowodanowej nie sposób uniknąć przy obecnych metodach farmakologicznego leczenia cukrzycy, doprowadziły do ustalenia zasad żywienia w tej chorobie, polegających na przestrzeganiu diety o wartości energetycznej odpowiadającej rzeczywistemu za¬potrzebowaniu oraz o ograniczonej zawartości tłuszczów i cukrów prostych. Rzecznikiem tego typu diety był Eugeniusz Kodejszko (1909—1967). W ostatnich latach lepiej też poznano korzystny wpływ jarzyn, zalecanych od dawna cho¬rym na cukrzycę. Istotne znaczenie ma zwiększenie w ten sposób w dziennej racji pokarmowej tzw. substancji resztkowych, na które składają się nie pod¬dające się trawieniu w przewodzie pokarmowym człowieka niektóre składniki roślinne (celuloza, hemicelulozy, pektyny, ligniny, żele i kleje roślinne). Poprawiają one — prawdopodobnie przez zwolnienie jelitowej absorpcji glukozy — przemianę węglowodanów w cukrzycy.

Heterogeneza cukrzycy

W okresie po odkryciu insuliny nastąpił znaczny postęp badań zmierzających do ustalenia patofizjologicznej roli trzustki w rozwoju cukrzycy. Wprawdzie już na przełomie XIX i XX w. odkryto morfologiczne zróżnicowanie komórek wysp trzustkowych (Langerhansa), które w 1907 r. William Arbuthnot Lane (1856—1943) podzielił na komórki a (A) i (5 (B), jednak dopiero w połowie bieżącego stulecia — z chwilą zastosowania swoistych metod radioimmuno- fluorescencyjnych i radioimmunologicznych — wykazano obecność jeszcze in¬nych komórek w tych wyspach (D, PP), a ponadto uzyskano możność badania ich funkcji. Poznanie różnych form wydzielania wewnętrznego (endokrynnego, parakrynnego i neurokrynnego) przyczyniło się do powstania koncepcji jednoś¬ci czynnościowej „narządu wyspowego” trzustki, mającego zapewnić właściwe wykorzystanie i rozdział substratów energetycznych i strukturalnych pożywie¬nia.
Badania trzustek chorych na cukrzycę wykazały, że morfologicznie uchwytne uszkodzenie tego narządu nie jest w tej chorobie częste. Równocze¬śnie poczyniono obserwacje, które wskazywały, że przyczyna zaburzeń prze¬miany węglowodanów i cukrzycy może znajdować się w obszarze pozatrzustko- wym. W latach 1924—1931 Bernardo Alberto Houssay (1887—-1971) i wsp. wy¬kazali, że u zwierząt pozbawionych trzustki po usunięciu przysadki następuje złagodzenie cukrzycy, zaś w 1937 r. Frank Young uzupełnił to odkrycie, wy¬wołując trwałą cukrzycę dootrzewnowym podawaniem wyciągów przedniego płata przysadki. Badanie C.N.H. Longa i F.D.W. Lukensa z lat 1934—1936, w których stwierdzili oni złagodzenie przebiegu cukrzycy beztrzustkowej po usunięciu nadnerczy, stanowiły punkt wyjściowy dla późniejszych badań nad działaniem glikokortykosteroidów. W następnych latach zaczęto dokładniej poznawać wpływ na przemianę węglowodanów hormonów tarczycy, glukagonu i amin katecholowych, przy czym istotne znaczenie miało tu odkrycie przekaź¬nikowej funkcji (messenger function) cyklicznych mononukleotydów, przede
wszystkim zaś cyklicznego 3’5’adenozynomonotosforanu (Sutherland i wsp.r 1958—1969). W świetle tych wszystkich taktów coraz bardziej zaczęło umacniać się przekonanie o zróżnicowanej etiologii cukrzycy, pojmowanej jako zbioro¬wisko różnych przekazanych dziedzicznie i nabytych zaburzeń, których wspól¬ną cechą jest nietolerancja glukozy, hiperglikemia i cukromocz. Do takiego rozumienia cukrzycy przyczyniły się także prowadzone w ostatnich latach ba¬dania immunologiczne, sugerujące istotne znaczenie etiologiczne zakażenia wirusowego i zjawiska autoimmunizacji w rozwoju niektórych postaci tej cho¬roby (Nerup i wsp., 1976). Tak więc po 100 latach, jakie minęły od czasu, gdy lekarz francuski Etienne Lancereaux (1829—1910) wprowadził podział cukrzycy na diabete maigre i diabete gras, koncepcja zróżnicowanej etiologii tej choro¬by znalazła potwierdzenie w badaniach epidemiologicznych, morfologicznych, biochemicznych, hormonalnych oraz immunologicznych i jest obecnie akcepto¬wana przez Światową Organizację Zdrowia (1980).

Okres po odkryciu insuliny

Odkrycie insuliny i uzyskanie jej w postaci możliwej do stosowania u ludzi stanowiło wielki przełom w leczeniu cukrzycy, dając szansę znacznie dłuższego przeżycia i możliwość uczestniczenia w życiu społecznym milionom ludzi na całym świecie dotkniętym tą chorobą. Miało ono również doniosły wpływ na poznanie wielu zjawisk z zakresu przemiany materii, w których re­gulacji insulina odgrywa istotną rolę. Badania nad tym hormonem prowadziły niejednokrotnie do fundamentalnych odkryć w naukach medycznych. Insulina jest pierwszym białkiem, którego wzór chemiczny z podaniem sekwencji ami­nokwasów odczytali w latach 1945—1955 Sanger i wsp., i pierwszym białkiem, jakie w latach 1960—1965 otrzymali na drodze syntezy niezależnie od siebie badacze w Stanach Zjednoczonych A.P. (Katsoyannis i wsp.), RFN (Zahn. i wsp.) i Chinach (Kung Y.-t., Du Y.-c. i wsp.). Co prawda peptyd ten działał słabo hipoglikemizująco, jednak nieco później uczeni szwajcarscy (Sieber i wsp., 1974) uzyskali produkt o działaniu biologicznym zbliżonym do działania insuliny naturalnej. Jest wreszcie insulina jednym z pierwszych hormonów peptydowych, ‚otrzymanych na skalę przemysłową drogą inżynierii genetycznej (Goeddel i wsp., 1979). Opracowanie przez Yalow i Bersona (1961) metody radioimmunologicznego oznaczania insuliny we krwi i płynach biologicznych otworzyło drogę dla nowych badań metodycznych, pozwalających określić stężenie innych hormonów peptydowych, a także związków niebiałkowych.

Empiryczne leczenie cukrzycy

Chociaż lekarze przez wiele wieków mylnie interpretowali istotę cukrzycy, to jednak podejmowali próby leczenia, opartego na obserwacji i doświadczeniu, co dawało pewne rezultaty. Już w encyklopedycznym dziele Aulusa Corneliusa Celsiusa (25 p.n.e. do 50 n.e.) „De Medicina” odnajdujemy zalecenie wstrzemięźliwości w jedzeniu oraz wykonywania ćwiczeń fizycznych w zespole objawów, odpowiadającym obrazowi klinicznemu cukrzycy. Znaczenie leczenia dietetycznego doceniał też Paracels, który w tej chorobie stosował okresowe głodzenie. Jednak nowoczesny okres leczenia dietetycznego cukrzy­cy zapoczątkował angielski lekarz John Roiło (zm. 1809), publikując w 1796 r. swoje obserwacje dowodzące skuteczności zastosowania u 34-letniego pacjenta — chętnie w piśmiennictwie cytowanego kapitana Mereditha — diety mięsnej, będącej w istocie rzeczy-dietą ze znacznie ograniczona zawartością węglowodanów. Od tego czasu, poprzez cały wiele XIX, aż do początku bieżącego stulecia, leczenie dietetyczne cukrzycy przeszło wielki, ale też różnokierunkowy rozwój. Obok powszechnie stosowanej diety mięsnej Rudolf Eduard Kulz (1845—1895) wprowadził dietę wzbogaconą o tzw. nieszkodliwe węglowodany, do których zaliczył fruktozę, inulinę, inozytol, mannitol, laktozę. Nieco więcej węglowodanów zawierały także wprowadzane później diety: mleczna Wilhel­ma Winternitza (1835—1917), owsiankowa Carla v. Noordena (1858—1944), zbo­żowa Wilhelma Falty (1875—1950). Warto zaznaczyć, że już w drugiej połowie XIX w. proponowano także podawanie chorym na cukrzycę dużej ilości węglo­wodanów, w tym cukru, celem uzupełnienia strat i ograniczenia przekształcania się białka w cukier (Piorry, Schiff). Inny kierunek reprezentował Karl Petren (1868—1927), który w zalecanej bogatotłuszczowej diecie ograniczał nie tylko węglowodany, ale także białko, będące głównym substratem glukoneogenezy. Znacznie mniejsze były rozbieżności, jeżeli chodzi o wartość energetyczną (kaloryczność) poszczególnych diet. Słynne powiedzenie Bouchardata: „Mangez le moins possible”, które sformułował po stwierdzeniu poprawy u wielu swo­ich chorych na cukrzycę w okresie głodu w czasie oblężenia Paryża w 1871 r. stało się dla wielu pokoleń lekarzy naczelną zasadą dietetycznego leczenia tej choroby. Szczególnie konsekwentnym jej zwolennikiem stał się Frederic Madi­son Allen (1879—1964), który wychodząc z założenia, że na tolerancję węglo­wodanów wywiera wpływ nie tylko zawartość wielocukrów w pożywieniu, ale także jego wartość energetyczna (kaloryczność), zalecał znaczne ogranicze­nie zawartości dżuli (kalorii) w diecie chorych na cukrzycę — aż po okresowe głodzenie. Postępowanie to powodowało ustępowanie dolegliwości i poprawę wskaźników laboratoryjnych (zmniejszenie i ustępowanie cukromoczu), jednak z reguły doprowadzało chorych do stanu znacznego niedożywienia. W okresie bezpośrednio poprzedzającym wykrycie insuliny metoda leczenia cukrzycy za­lecana przez Allena była powszechnie stosowana, a niektóre jej zasady są przestrzegane do chwili obecnej.

Rozwój koncepcji etiopatogenezy cukrzycy

Średniowiecze niewiele wniosło do poznania i leczenia cukrzycy. Jedynie Awicenna, spośród lekarzy arabskiego kręgu kulturowego, rozszerzył znaną już triadę, obejmującą pragnienie, wielomocz i chudnięcie, o takie ob­jawy, jak czyraczność, zgorzel stopy, impotencja i wyczerpanie psychiczne.’ Tenże lekarz, odróżniając wielomocz z wyraźnymi objawami choroby (lubiici- ditas renum) od wielomoczu bez dolegliwości (multitudo uiinae), wskazał pra­wdopodobnie jako pierwszy na potrzebę różnicowania pomiędzy cukrzycą a moczówką prostą. Jest rzeczą zaskakującą, że ani starożytni lekarze greccy i rzymscy, ani le­karze średniowieczni, przywiązujący przecież tak dużą wagę do badania mo­czu, nie zwrócili uwagi na jego słodki smak u chorych na cukrzycę. Co prawda fakt ten był znany słynnym chińskim lekarzom Zhen Li-yan i Li Long-szong, żyjącym w okresie panowania dynastii Tan (618—907), jedak wiadomości o nim nie dotarły na Bliski Wschód ani do Europy. Odkrył go w 1674 r. lekarz angielski Thomas Willis (1622—1675), a dopiero sto lat później (1776) praktykujący w Liverpoolu Matthew Dobson (1745—1784) przy pomocy apte­karza nazwiskiem Cruickshank wykazał, że „miodowy” smak moczu chorych na cukrzycę zależy od obecności w nim cukru. Niebawem (1780) Francis Home (1719—1813) opracował pierwszą fermentacyjną metodę oznaczania cukru w moczu, która znalazła zastosowanie w praktyce klinicznej. Na przełomie XVIII i XIX w. przymiotnik mellitus do nazwy diabetes dodali: Anglik William Cullen (1709—1790) i przedstawiciel wiedeńskiej szkoły medycznej, założyciel Kliniki Wileńskiej, Johan Peter Frank (1714—1821). Obaj odróżniali już cukrzy­cę (diabetes mellitus) od moczówki prostej (diabetes insipidus). W 1815 r. Chevreul (1786—1889) wyraził przypuszczenie, że cukier obecny w moczu cho­rych na cukrzycę jest glukozą, co w 1838 r. potwierdzili: Apollinaire Bouchardat (1806—1886) i Eugene Melchior Peligot (1811—1890). W połowie XIX w. Wilhelm Petters (1820—1875) i Joseph Kaulich (1830— —1886) stwierdzili w moczu chorych na cukrzycę aceton i obecnością tej sub­stancji wytłumaczyli charakterystyczny fiołkowo-jabłczany zapach ich wyde­chu. Nieco później (1874) Adolf Kussmaul (1822—1902) opisał szczególny ro­dzaj głębokiego oddychania, jaki występuje pod koniec życia u chorych na cu­krzycę (oddech Kussmaula), i wprowadził pojęcie „śpiączki cukrzycowej” (coma diabeticum). Rudolf von Jaksch (1855—1947) odkrył w moczu chorych na cukrzycę kwas acetooctowy, zaś Oskar Minkowski (1850—1931) i niezależ­nie Rudolf Eduard Kiinz (1845—1895) wykazali w nim obecność kwasu |3-hydro- ksymasłowego. Pod koniec XIX w. powszechnie przyjęty został pogląd wyra­żony przez Bernharda Naunyna (1839—1925), że przyczyną śpiączki cukrzyco­wej jest kwasica wywołana nagromadzeniem się we krwi wyżej wymienionych substancji. Znacznie wolniej postępowały badania, które doprowadziły do wykazania zwiększonej zawartości cukru we krwi osób z cukrzycą. Trudności metodyczne (mała czułość zastosowanej metody) skłoniły nawet znanego aptekarza i leka­rza Guy’s Hospital w Londynie Williamsa Hyde’a (1766—1828) do sformuło­wania wniosku poddającego w wątpliwość obecność cukru we krwi tych cho­rych. Dopiero dzięki doświadczeniom Claude Bernarda (1813—1878), a w szcze­gólności dzięki odkryciu przezeń glikogenu i „cukrotwórczej” funkcji wątroby, ugruntowało się przekonanie o obecności pewnej ilości cukru we krwi ludzi zdrowych (normoglikemia) i o zwiększonej jego zwartości we krwi u chorych na cukrzycę (hiperglikemia). W dalszym jednak ciągu oznaczanie cukru we krwi było bardzo kłopotliwe i pracochłonne. Jeszcze pod koniec XIX w. przy zastosowaniu metody fermentacyjnej do oznaczenia cukru we krwi potrzebo­wano około 300 ml krwi, a samo badanie trwało 2 dni. Pierwszą wiarygodną mikrometodę oznaczania cukru we krwi wprowadził na początku bieżącego stulecia (1913) Ivar Christian Bang (1869—1918). O ile w ubiegłych wiekach lekarze wiele uwagi poświęcali dolegliwościom i objawom klinicznym w przebiegu cukrzycy, o tyle nie potrafili wykryć jej przyczyny. Przez całe stulecia źródło tej choroby, zgodnie z tezą Galena, lokalizowano w nerkach. Pogląd ten przyjęli także lekarze arabscy. Dopiero Paracels (1493—1541) w swojej krytyce nauk Galena i Awicenny wyraził przypusz­czenie, że cukrzyca jest chorobą ogólnoustrojową i że jej przyczyną jest tworzenie się we krwi „suchej soli”, która wywołuje pragnienie i która osadzając się w nerkach — niczym kamień winny (tartar) w beczkach — pobudza je do zwiększonej diurezy i sama zostaje wydalona z moczem. Jak wiadomo, współczesny Paracelsowi świat medyczny, niechętny mu z powodu jego trybu życia, krytycznie odniósł się także do jego poglądów, tym bardziej że na ten właśnie okres przypadł początek studiów anatomicznych i zafascynowanie nimi. Nie przyniosły one jednak wyjaśnienia przyczyny cukrzycy, co w epoce Oświecenia zwięźle podsumował znakomity anatom padewski, twórca anatomii patologicznej — Giovanni Battista Morgagni (1682—1771): „Diabetes est morbus in sede inceito locatus”. W szczególności zupełnie nie łączono w tym czasie cu­krzycy z chorobą lub uszkodzeniem trzustki. W dużym stopniu zaważyły na tym badania znakomitego eksperymentatora z Dusseldorfu i Heidelbergu — Johanna Conrada Brunnera (1653—1727), który w swojej rozprawie Experi- menta nova circa Pancreas… (1683—1709), opisując wykonanie przez siebie sub- totalnej pankreatektomii u psa i przejściowe pojawienie się następnie u tego zwierzęcia pragnienia, wielomoczu i żarłoczności, nie dopatrzył się tu związku przyczynowego. Co więcej, ponieważ zwierzę przeżyło operację (co wynikało z zachowania części trzustki), uznał — podobnie jak swego czasu Galen — że trzustka nie jest narządem niezbędnym do życia. Ten pogląd przetrwał 200 lat. Nie zmieniło go doniesienie Thomasa Cawleya (1789), który u pacjenta z kli­nicznymi objawami cukrzycy w badaniu pośmiertnym stwierdził kamicę prze­wodów trzustkowych. Rozwój fizjologii eksperymentalnej, jaki nastąpił w XIX wieku, nie spowodował w początkowym okresie większego zainteresowania się trzustką jako tym narządem, w którym może tkwić przyczyna cukrzycy. Głośne odkrycia Claude Bernarda, spośród których należy wymienić opisanie przejściowego cukromoczu po nakłuciu dna czwartej komory u królika („pi- qure”), sprawiły, że powszechnie zaczęto uważać cukrzycę za chorobę naczy- nioruchową, w której na skutek zaburzeń regulacji nerwowej dochodzi do roz­szerzenia naczyń wątrobowych i do zwiększonego wskutek tego oddawania cukru do krwi. Co prawda niektórzy klinicyści (Bouchardat, Friedreich, Lan- cereaux) sugerowali związek cukrzycy z chorobą trzustki, na ogół uważali jed­nak, że chodzi tu o szczególny rodzaj choroby.Tymczasem w 1869 r. 22-letni doktorant Paul Langerhans jr. (1847—1888) ogłasza swoją rozprawę wykonaną w kierowanym przez Rudolfa Vi.rchowa (1821—1902) Zakładzie Anatomii Patologicznej w Berlinie: „Beitrage zui mikro- skopischen Anatomie der Bauchspeicheldriise”. Opisuje w niej nie znane dotąd skupienia komórek w trzustce królika, które później (1893) paryski lekarz Edouard Laguesse (1861—1927) nazwał wyspami jego imienia i którym przy­pisał funkcję wydzielania wewnętrznego. Ostatecznie jednak dopiero przypad­kowe odkrycie cukromoczu (i cukrzycy) u psa po całkowitej pankreatektomii, jakiej w 1889 roku dokonali Joseph v. Mehring (1849—1908) oraz Oskar Min- kowski (1858—1931), utorowało drogę „trzustkowej” koncepcji cukrzycy*. Zna­lazła ona potwierdzenie w pracy ogłoszonej w 1900 r. przez Eugena Lindsaya Opie (1873—1962), który opisał u chorych zmarłych z powodu cukrzycy zmiany szkliste w wyspach Langerhansa trzustki i wyraził przypuszczenie, że mogą one warunkować wystąpienie choroby. Praca ta zapoczątkowała też liczne badania zmierzające do uzyskania z trzustki czynnika, który by mógł znaleźć zastosowanie w leczeniu cukrzycy, a który w 1909 r., a więc na wiele lat przed otrzymaniem skutecznego preparatu, belgijski lekarz Jean de Meyer nazwał insuliną. Na ostateczny efekt przyszło czekać ponad 30 lat. Co prawda już Minkowski i niezależnie od niego Emmanuel Hedon (1863—1933), wszczepiając pod skórę psom pozbawionym trzustki fragmenty tego gruczołu, uzyskiwali remisję objawów cukrzycy i zmniejszenie cukromoczu, jednak późniejsze próby leczenia cukrzycy u ludzi wyciągami z trzustek cieląt i ryb (Gley, 1905; Rennie i Fraser, 1907; Zuelzer, 1902—1914; Forschbach, 1909; Scott E. L„ 1912) kończyły się niepowodzeniem wskutek braku efektu terapeutycznego, jak również z powodu ciężkich objawów ubocznych. Te ostatnie były wywołane niedoskonałością metod ekstrahowania hormonu trzustkowego, jest też prawdopodobne, że niejednokrotnie nie znane dotąd objawy hipoglikemii mylnie tłumaczono jako wyraz toksycznego działania stosowanego preparatu.
Na wiosnę 1921 r. rumuński fizjolog Nicolas Constantin Paulesco (1869— —1931) ogłosił wyniki swoich badań, w których po raz pierwszy wykazał hipoglikemizujące działanie wyciągów trzustkowych u psów zarówno zdrowych, jak i pozbawionych trzustki. Wyciągi te działały, gdy je podawano dożylnie, natomiast wstrzykiwane podskórnie wywoływały silne odczyny miejscowe, co było przyczyną, że nie podjęto próby podania ich ludziom chorym na cukrzycę. W tym samym roku na jesieni dwaj badacze kanadyjscy — 29-letni lekarz Frederic Grant Banting (1891—1941) i 22-letni student biochemii Charles Her­bert Best (1899—1978) — donieśli o wynikach kilkumiesięcznych zaledwie badań, przeprowadzonych w Zakładzie Fizjologii Uniwersytetu w Toronto, w toku których uzyskali z trzustki psów i cieląt wyciąg, zmniejszający skutecznie glikemię i cukromocz u psów pozbawionych tego narządu. Podejmując te badania nawiązali do znanego już wówczas zaniku części zewnątrzwydzielniczej trzustki po zamknięciu (Claude Bernard, 1870) lub podwiązaniu (Sobolew, 1901) przewodów trzustkowych, co powinno zdaniem Bantinga uchronić przeciwcukrzycowy hormon trzustkowy przed trawiennym działaniem trypsyny. Nie­bawem dzięki poparciu kierownika Zakładu — Johna Jamesa R. MacLeoda (1876—-1935), przede wszystkim zaś dzięki współpracy chemika Jamesa Bertra- ma Collipa (1892—1965), uzyskali wysokiej czystości wyciąg, który po wypróbowaniu na sobie zastosowali następnie u ludzi chorych na cukrzycę. Pierw-
W grudniu 1889 r. o wystąpieniu cukrzycy po usunięciu trzustki u psa doniósł także włoski badacz Nicolas de Dominicis, który wszakże uważał, że przyczyną choroby jest zatrucie organizmu nieprawidłowymi — wskutek wyłączenia czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki — produktami rozkładu pożywienia.
Pierwszym pacjentem, który w dniu ii Stycznia 1922 r. otrzymał insulinę, był 14-letni chłopiec chorujący od 2 lat na cukrzycę, Leonard Thompson. Przeżył on jeszcze 13 lat i zmarł w 1935 r. z powodu ciężkiego zapalenia płuc. W ten sposób rozpoczęła się nowa era w leczeniu cukrzycy i w nauce o tej chorobie. Podawana pozajelitowo insulina stanowi typowe leczenie substytucyjne, co oznacza, że wyrównanie cukrzycy utrzymuje się tak długo, jak długo jest zapewniony dopływ egzogennego hormonu. Stwierdził to wyraźnie Banting, kończąc swój wykład z okazji przyznania mu w 1923 r. nagrody Nobla słowami: „Insulin is not a cuie lor diabetes, it is a treatment

Etymologia cukrzycy

Hipokratesowi (ok. 460—377 p.n.e.) cukrzyca była prawdopodobnie nie znana, nie wspomina bowiem w pozostawionych dziełach ani o jej obja­wach, ani o leczeniu. Podług żyjącego w V w. n.e. lekarza bizantyjskiego Cae- liusa Aurelianusa określenie diabetes (w dosłownym tłumaczeniu „syfon”, ale także „przechodzenie”, „przeciekanie”, od starogreckiego słowa diabaiano — biegnę na przełaj) wprowadził, a w każdym razie przekazał następnym poko­leniom, około 270 roku p.n.e. Demetriusz z Apamei, następca Erasistratosa z Aleksandrii (310—250 p.n.e.) — przedstawiciel helleńskiej szkoły medycznej. W ten sposób zaznaczył on odrębność wyróżnionego już wcześniej przez Apo­loniusza z Memphis (ok. 350 r. p.n.e.) zespołu wielomoczu (hydrops sine re- tentlone) od zespołu puchliny, bębnicy i obrzęków (hydrops cum retentione): „Sed melius Demetrius Apameus ab hydrope discrevit cum qui sine dilatatione połum liąuoiem per urinam egerił, diabeten appellans”. Dzieła Demetriusza z Apamei niestety zaginęły i określenie diabetes pojawia się w zachowanych tekstach po raz pierwszy w opisie pozostawionym przez Areteusza z Kapado- cji (ok. 81—138 n.e.), najlepszym i najdokładniejszym opisie cukrzycy, jaki przekazała nam starożytność: Areteusz sądził także, że nazwa diabetes, używana za jego czasów prawdo­podobnie już dość powszechnie, wywodzi się stąd, że w tej chorobie ciecz „… nie zatrzymuje się w organizmie, a tylko wykorzystuje człowieka niczym rurę, poprzez którą przepływa…”. Z pism żyjącego nieco później Galena (129— —199 n.e.) wynika, że dla określenia zespołu odpowiadającego cukrzycy lub jej głównym objawom obok nazwy diabetes używano także innych terminów, jak hydiops ad matulom („wielomocz do nocnika”) czy dipsakos („choroba z pragnienia”), jednak obie te nazwy zostały zarzucone jeszcze w starożytności. Zdaniem Galena przyczyna choroby tkwiła w nerkach i pogląd ten przetrwał blisko 1500 lat.

Okres przed odkryciem insuliny

Cukrzyca była chorobą znaną już w starożytności, chociaż nie „wydaje się, żeby wówczas była schorzeniem częstym. Wzmianki o moczu „słodkim jak cukier” lub „jak miód” oraz o obfitym oddawaniu moczu, którego objętość przyrównywano do „objętości moczu słonia” odnajdujemy w sporządzonych w sanskrycie tekstach sławnych lekarzy staroindyjskich, takich jak Characa, Susruta i Vagbhata. Już wówczas wiedziano, że … „była to choroba ludzi bogatych, żarłocznych, spożywających nadmierne ilości ryżu, potraw mącznych i słodyczy”. Z kolei w papirusie Ebersa, powstałym około 1550 roku p.n.e., a będącym zbiorem staroegipskiej wiedzy medycznej, zachowały się przepisy lecznicze, zlecane w owym czasie dla opanowania wielomoczu, będącego najprawdopodobniej odpowiednikiem współczesnego pojęcia cukrzycy. Wśród składników tych recept, takich jak: ochra, galenit, jagody jałowca i jujuby, siemię lniane i cebula, są wymieniane także otręby pszeniczne i płatki owsiane, a więc produkty, które 3500 lat później ponownie znalazły zastosowanie w żywieniu chorych na cukrzycę.