Etiologia cukrzycy typu 3

Zaburzenia przemiany węglowodanów, zaliczane do typu 3, stanowią najbardziej zróżnicowaną grupę, co jest wynikiem dużej mnogości ich przyczyn. Zalicza się tutaj wszystkie przypadki zarówno jawnej choroby, jak i bezobjawowej nieprawidłowej tolerancji glukozy, w których przyczyna zaburzeń przemiany węglowodanów jest znana i jest skutkiem zaburzeń typowych dla innej, podstawowej choroby (cukrzyca wtórna), bądź też w których zaburzenia te kojarzą się w sposób dotąd nie wyjaśniony z drugą chorobą, której objawy dominują w obrazie klinicznym (cukrzyca skojarzona).

Wpływ środowiska i zawodu na zapadalność na cukrzycę

Zróżnicowanie zapadalności i chorobowości wskutek cukrzycy typu 2 w różnych rejonach świata, zaś w naszej szerokości geograficznej odrębności występowania tej postaci choroby w środowisku miejskim i wiejskim, są dobrym przykładem wpływów otoczenia na ekspresję fenotypową genotypu dia-betogennego. Do czynników, które w warunkach środowiska miejskiego przyczyniają się do Częstszego występowania cukrzycy typu 2, zalicza się: otyłość, która wśród mieszkańców miast występuje częściej i która jest u nich bardziej nasilona aniżeli wśród ludności wiejskiej, mniejszą ruchliwość i gorsze wykorzystanie pracy mięśniowej w przemianie węglowodanów, większe narażenie na sytuacje stresowe, lepszą opiekę lekarską. Zajęcia zawodowe o tyle sprzyjają zapadalności na cukrzycę, o ile przyczyniają się do nasilenia wpływu wyżej wymienionych czynników środowiskowych.
Ograniczenie aktywności fizycznej jest obok starzenia się i otyłości kolejnym czynnikiem, który wymienia się jako przyczynę wzrostu zapadalności na cukrzycę typu 2 w miarę modernizacji życia. Stopniowe eliminowanie pracy mięśniowej z działalności człowieka, uwarunkowane szybkim postępem technicznym, obserwuje się zarówno w społeczeństwach wysoko uprzemysłowionych, jak i będących u progu rozwoju gospodarczego. W Stanach Zjednoczonych A.P. przeciętne wydatkowanie energii przez robotnika zmalało z 12,5 kJ/min (3 kcal/ /min) w 1940 r. do 10,5 kJ/min (2,5 kcal/min) w 1960 r. Co prawda aktywność fizyczna niektórych grup etnicznych o dużej zapadalności na cukrzycę nie różni się zbytnio od aktywności fizycznej przedstawicieli rasy kaukaskiej, żyjących w podobnych warunkach, trzeba jednak mieć na uwadze, że te grupy etniczne (Indianie północnoamerykańscy, Mikronezyjczycy) są obecnie znacznie mniej aktywne fizycznie aniżeli w przeszłości.
Praca fizyczna może zapobiegać cukrzycy typu 2 zarówno pośrednio — przyczyniając się do redukcji nadwagi i otyłości, jak i bezpośrednio — powodując lepsze wykorzystanie węglowodanów przy nie zmienionym (a nawet zmniejszonym) stężeniu insuliny we krwi . Niemniej jednak w badaniach epidemiologicznych ustalenie diabetogennego wpływu niedoboru pracy mięśniowej nastręcza trudności, przede wszystkim wskutek częstego kojarzenia się małej aktywności fizycznej z otyłością, a ponadto dlatego, że w tego typu ba¬daniach ocena wydatkowanej pracy w ciągu dłuższego czasu (wywiad) jest mało dokładna.

Leki na cukrzyce

Spośród kilkudziesięciu leków, które pogarszają przemianę węglowodanów, praktyczne znaczenie mają te, które działają silniej i które stosuje się przewlekle. Sposób zaburzenia tolerancji węglowodanów przez poszczególne leki lub ich grupy jest zróżnicowany i w odniesieniu do niektórych z nich nie jest wyjaśniony: obok hamowania biosyntezy i wydzielania insuliny w rachubę wchodzą także ich wpływy w tkankach, przeciwstawne do działania tego hormonu. Dotąd nie ma miarodajnych danych, które pozwoliłyby ustalić, czy i w jakim stopniu stosowanie leków pogarszających tolerancję węglowodanów wpłynęło na wzrost zapadalności na cukrzycę. W indywidualnych przypadkach należy się wszakże z takim ryzykiem liczyć. Wpływ diabetogenny leków sprowadza się najczęściej do ujawnienia się cukrzycy typu 2 u osób genetycznie do tej choroby predysponowanych. Jednakże niektóre preparaty hormonalne, a także leki obdarzone silnym działaniem f5-cytotoksycznym, mogą powodować uszkodzenie i zniszczenie komórek B wysp trzustkowych u osób zdrowych bez genetycznej predyspozycji. Cukrzycę, która u nich występuje, należy zaliczyć do typu 3.
Najbardziej widoczne pogorszenie przemiany węglowodanów obserwuje się podczas terapeutycznego stosowania glikokortykosteroidów; w razie podawania ich w dużych dawkach hiperglikemia i inne objawy cukrzycy mogą wystąpić w krótkim czasie. Do pogorszenia tolerancji węglowodanów — obok innych objawów niepożądanych — może dojść u kobiet stosujących przez dłuższy czas antykoncepcyjne preparaty hormonalne, będące mieszaniną estrogenów i gestagenów, hamujących gonadotropową czynność przysadki.
Hiperglikemizująco i diabetogennie działają pochodne tiazydu, i to zarówno moczo- i solopędne, jak i pozbawione tego wpływu, natomiast działające silnie hipotensyjnie (diazoksyd). Także nietiazydowe leki moczopędne pogarszają przemianę węglowodanów. Leki saluretyczne oraz diazoksyd zmniejszają wydzielanie insuliny przez komórki B wysp trzustkowych, jednak mechanizm tego wpływu jest różny.
Spośród innych powszechnie stosowanych leków, pogarszających tolerancję węglowodanów, należy wymienić preparaty blokujące receptory adrenergiczne. To niepożądane działanie owych leków jest wynikiem ich wpływu na regulację nerwową wydzielania insuliny. Pogorszenie tolerancji węglowodanów podczas stosowania leków blokujących receptory 02 występuje najwyraźniej w łagodnej cukrzycy typu 2, natomiast w cukrzycy leczonej insuliną, rzadziej podczas doustnego leczenia tej choroby, leki te mogą powodować wy¬stępowanie groźnych stanów niedocukrzenia krwi wskutek hamowania wydzielania i działania endogennych katecholamin.
Leki saluretyczne i przeciw-nadciśnieniowe mogą mieć znaczenie epidemiologiczne w sensie wpływu na wzrost zapadalności na cukrzycę typu 2. Stosuje się je na ogół całymi latami, co po tak długim okresie może doprowadzić u osób predysponowanych doi ujawnienia się tej postaci choroby.

Zakażenia bakteryjne przy cukrzycy

W dawniejszych doniesieniach dość powszechnie twierdzono, że zakażenia bakteryjne, zwłaszcza ropne, jak czyraczność, karbunkuł, angina, ropowica i in., są częstą przyczyną wystąpienia cukrzycy. Ten pogląd nie znajduje potwierdzenia we współczesnych, dokładnych zestawieniach. Można się co najwyżej zgodzić z twierdzeniem, że zakażenia te, a szczególnie ropne, które wybitnie pogarszają przebieg cukrzycy, przyspieszają ustalenie rozpoznania, a nie wystąpienie choroby. Niemniej jednak w sporadycznych przypadkach zakażenie bakteryjne może być czynnikiem stanowiącym bezpośrednią przyczynę wystąpienia cukrzycy typu 2. Znane są opisy przypadków, w których w prze¬biegu zakażenia bakteryjnego dochodziło do ujawnienia się pełnego obrazu klinicznego cukrzycy, a nawet do wystąpienia śpiączki cukrzycowej, zaś z chwilą ustąpienia infekcji choroba ulegała całkowitej remisji. Roli zakażeń bakteryjnych w etiologii cukrzycy typu 2 nie można wykluczyć i z tego względu, że są one przyczyną co prawda krótkotrwałej, ale nieraz bardzo dużej insulinooporności, w której rozwoju pewne znaczenie ma zapewne zwiększona sekrecja hormonów działających antagonistycznie wobec insuliny (glukagonu, katecholamin, glikokortykosteroidów).

Choroby wątroby przy cukrzycy

Cukrzyca dość często kojarzy się z marskością wątroby, przy czym wśród chorych na cukrzycę i marskość większość stanowią ci, u których zmiany w wątrobie wystąpiły wcześniej aniżeli zaburzenie przemiany węglowodanów. Częstość występowania cukrzycy jawnej w marskości wątroby wynosi 10—15%, to jest 5—10 razy więcej aniżeli w ogólnych populacjach. W kaukaskiej grupie etnicznej przeważają wśród tych chorych mężczyźni, co także do¬wodzi pierwotnego wpływu marskości wątroby, która częściej występuje w tej populacji u mężczyzn.marskości wątroby próba doustne¬go obciążenia glukozą cechuje się szyb¬kim wzrostem glikemii i powolnym zmniejszaniem się jej do wartości wyjściowej, przy czym wartości maksymalne są najczęściej większe niż u ludzi zdrowych. W chorobie tej stwierdza się też słabszy wpływ insuliny na zwiększenie wartości współczynnika przyswajania glukozy podanej dożylnie (wartości K) i to zaburzenie występuje wcześniej od nietolerancji glukozy rozpoznawanej na podstawie doustnego te¬stu tolerancji glukozy. Stężenia insuliny immunoreaktywnej (IRI), insuliny „rzeczywistej” i proinsuliny w surowicy na czczo są prawidłowe lub zwiększone, natomiast po doustnym obciążeniu glukozą ich przyrost jest znamiennie większy i bardziej przedłużony aniżeli u ludzi zdrowych. Stężenie peptydu C w surowicy kształtuje się w tych warunkach prawidłowo lub jest zbliżone do prawidłowego, co dowodzi, że hiperinsulinemia stwierdzana w marskości wątroby nie jest wynikiem wzmożonej czynności wydzielniczej komórek B. Wiele przekonywających dowodów przemawia za tym, że jest ona następstwem zmniejszonego zużytkowania (i degradacji) insuliny przez wątrobę. To z kolei może być wynikiem zmniejszenia czynnej masy wątroby lub wyrazem adaptacji tego narządu do dysponowania insuliną w warunkach insulinooporności.
Mechanizm insulinooporności w marskości wątroby nie jest dokładnie pozna¬ny. W wyjaśnianiu tego zjawiska, jak i całokształtu diabetogennego wpływu marskości wątroby, bierze się pod uwagę następujące czynniki:
1. Zmniejszenie masy czynnego miąższu wątroby i upośledzenie spichrzania i przemiany glukozy w tym narządzie, wskutek czego większe niż prawidłowo ilości tego cukru przenikają do obszaru poza wątrobowego. Należy jednak pamiętać, że dla utrzymania prawidłowej homeostazy glikemii wystarcza obecność 20% nie zmienionych komórek wątrobowych.
2. Wykształcenie się w następstwie nadciśnienia wrotnego krążenia omijającego wątrobę, co również powoduje przechodzenie większej ilości glukozy z żyły wrotnej do żył wątrobowych. To zjawisko występuje szczególnie wyraźnie po operacyjnym wytworzeniu zespolenia zwrotniczego.

Choroby w ciąży takie jak cukrzyca

Zaburzenia przemiany węglowodanów, wywołane nadmiernym wytwarzaniem hormonów działających antagonistycznie wobec insuliny — najczęściej przy rozroście gruczolakowym lub rakowym odpowiednich gruczołów wewnętrznego wydzielania — zalicza się do cukrzyc typu 3. Jednakże bardziej subtelne zaburzenia sekrecji tych hormonów, po¬zostające jeszcze w granicach fizjologicznych, mogą także przyczyniać się do ujawnienia się cukrzycy u osób genetycznie do tej choroby predysponowanych, czyli do wystąpienia u nich cukrzycy typu 2. Uważa się, że znaczny wzrost zapadalności na cukrzycę kobiet w 5 i 6 dekadzie życia może do pewnego stopnia zależeć od będących wynikiem menopauzy zmian czynności przysadki i nadnerczy. Szczególne jednak miejsce w rozważaniu tych zależności zajmuje ciąża.
Już w ubiegłym stuleciu zauważono, że w ciąży dość często pojawia się cukromocz, który w niektórych przypadkach utrzymuje się po jej zakończeniu, dając początek klinicznie jawnej, trwałej cukrzycy. Z biegiem lat teza o diabetogennym wpływie ciąży ugruntowała się coraz mocniej. Stwierdzono, że umieralność z powodu cukrzycy była kilkakrotnie wyższa wśród kobiet zamężnych niż niezamężnych, podczas gdy nie było takiej różnicy między żonatymi i nie¬żonatymi mężczyznami. W dalszych badaniach wykazano, że na cukrzycę typu dorosłych (typu 2) częściej chorowały te kobiety, które rodziły, i że zapadalność na ten typ cukrzycy zwiększała się z liczbą porodów. W populacjach kaukaskich chorobowość wskutek cukrzycy typu 2 jest nieco większa wśród kobiet aniżeli wśród mężczyzn i wyrażono pogląd, że przyczyniają się do tego w dużym stopniu kobiety, które rodziły wielokrotnie; dopiero bowiem wśród nich zapadalność na cukrzycę jest większa niż wśród mężczyzn. Zauważono przy tym, że przebyte ciąże nie wpływają na przyspieszenie ujawnienia się cukrzycy; w pojedynczych przypadkach cukrzyca może wprawdzie pojawić się w czasie ciąży, jednak wśród przeważającej liczby wieloródek wystąpienie choroby przypada na późniejszy okres życia, który nie różni się bardzo od wieku, w którym ujawnią się cukrzyca u większości kobiet, które nie rodziły. Do pewnego stopnia zwiększoną zapadalność na cukrzycę typu 2 kobiet za¬mężnych i wieloródek można tłumaczyć większą częstością występowania u nich otyłości, ale w późniejszym okresie życia różnica masy ciała pomiędzy wieloródkami i kobietami, które nie rodziły, nie jest duża.
W wielu badaniach, które przeprowadzono zwłaszcza w ostatnich 30 latach, nie potwierdzono jednak znamiennej zależności pomiędzy zapadalnością na cukrzycę typu 2 a liczbą przebytych porodów. Takie „ujemne” obserwacje po¬czyniono po części i w populacji kaukaskiej, ale przede wszystkim w niekaukaskich grupach etnicznych, szczególnie wśród mieszkańców Ameryki Środkowej i na Dalekim Wschodzie (Pakistan, Indie, Malezja), a także w grupach etnicznych cechujących się bardzo dużą zapadalnością na cukrzycę typu 2 (Indianie północnoamerykańscy Pima). W większości tych grup etnicznych kobiety rodzą z reguły wielokrotnie, a mimo to chorobowość wskutek cukrzycy jest wśród nich mniejsza aniżeli wśród mężczyzn .
Z przeglądu piśmiennictwa dotyczącego tego zagadnienia nasuwa się wniosek, że diabetogenny wpływ ciąży jest prawdopodobnie słaby i w badaniach epidemiologicznych może być maskowany przez inne wpływy środowiskowe, jak wiek i masa ciała. Być może, jest on ponadto modyfikowany przez nie znane dotąd czynniki genetyczne (etniczne). Zmiany hormonalne i metaboliczne, jakie występują w każdej ciąży, stwarzają niewątpliwe obciążenie czynnościowe dla komórek B, prawdopodobnie jednak nie jest ono wielkie, a zarazem jest ograniczone w czasie. Może jednak w razie genetycznie determinowanej dysfunkcji komórek B spowodować niewydolność tych ostatnich i doprowadzić do klinicznego ujawnienia się cukrzycy. Za taką interpretacją dość przekonywająco przemawia rzadsze występowanie cukrzycy w rodzinach wieloródek chorych na cukrzycę, co tłumaczy się w ten sposób, że duża liczba ciąż doprowadza do ujawnienia się cukrzycy nawet w razie „mniejszej dawki” zmutowanych genów. Biorąc pod uwagę te wszystkie fakty, w nowej klasyfikacji cukrzycy zaakceptowanej przez WHO wyróżniono jako oddzielny typ zaburzeń przemiany węglowodanów cukrzycę ciężarnych nie tylko z uwagi na zagrożenie, jakie stanowi ona dla płodu, ale także dlatego, że wyraża ona zwiększoną możliwość wystąpienia trwałej cukrzycy w późniejszym okresie życia.

Otyłość

Otyłość należy do głównych czynników środowiskowych sprzyjających występowaniu cukrzycy typu 2, a zagrożenie rozwojem tego typu choroby zwiększa się ze wzrostem nadwagi. Spośród różnych badań zmierzających do określenia zagrożenia cukrzycą wśród ludzi otyłych szczególnie miarodajne są prospektywne badania przeprowadzone w Oslo przez okres jednej dekady w grupie około 4000 mężczyzn, mających na początku badania 40—49 lat. U osób mających znaczną nadwagę (powyżej 45% należnej masy ciała) zapadalność na cukrzycę typu 2 była około 15 razy większa aniżeli u ludzi o prawidłowej masie ciała . Poza stopniem otyłości czynnikiem zwiększającym zagrożenie rozwojem cukrzycy jest jej długotrwałość. W jednym z badań stwierdzono, że otyłość przekraczająca 30% wagi należnej i utrzymująca się przez 25 lat doprowadziła u wszystkich osób (100%) z takim nadmiarem masy ciała do wystąpienia nietolerancji glukozy.
Chorzy na cukrzycę są znacznie częściej otyli niż inni osobnicy tej samej populacji, z tym, że są to z reguły osoby dorosłe i starsze, reprezentujące cukrzycę typu 2. W Warszawie wśród ogólnej populacji chorych na cukrzycę nadmiar masy ciała stwierdzono u 46% mężczyzn i 67% kobiet, jednak u chorych z cukrzycą starczą (ujawniającą się powyżej 60 r.ż.) nadwaga występowała u 87% mężczyzn i 90% kobiet. Podobne dane liczbowe opublikowano w ostatnich dziesięcioleciach w innych doniesieniach.
Określając współistnienie cukrzycy i otyłości należy mieć na uwadze, że u wielu chorych cukrzycę rozpoznaje się dopiero w okresie niewyrównania metabolicznego, w którym także w cukrzycy typu 2 często następuje ubytek masy ciała. Bardziej wiarygodne liczby uzyskuje się na podstawie informacji masie ciała sprzed wystąpienia objawów choroby lub o najwyższej masie ciała w życiu. Wówczas odsetki chorych na cukrzycę z nadwagą i otyłością są zwykle większe. W badaniach skryningowych wśród świeżo wykrytych przypadków cukrzycy także przeważają chorzy z nadmierną masą ciała, a otyłość ustaloną na podstawie grubości fałdu skórnego okolicy pod łopatkowej stwierdzono u nich półtora raza częściej aniżeli wśród osób bez zaburzeń tolerancji węglowodanów.
Z obserwacji klinicznych wiadomo, że wystąpienie dolegliwości i objawów cukrzycy jest nieraz poprzedzone dość gwałtownym przyrostem masy ciała i na odwrót, redukcja tej masy prowadzi w cukrzycy skojarzonej z otyłością do wyraźnej poprawy przebiegu choroby, zaś w postaciach o niewielkim niedoborze insuliny — do remisji objawów klinicznych i do ustąpienia stwierdzanych uprzednio zaburzeń metabolicznych (hiperglikemii, cukromoczu). W nie¬prawidłowej tolerancji glukozy skojarzonej z otyłością w następstwie zmniejszenia masy ciała następuje normalizacja glikemii w przebiegu testu obciążenia glukozą i zmniejsza się występująca wówczas często hiperinsulinemia.
Przypuszcza się, że zmniejszona zapadalność na cukrzycę (i umieralność) w Europie w czasie obu wojen światowych była następstwem istniejących wówczas ograniczeń żywnościowych i rzadszego występowania otyłości. Ba¬dania epidemiologiczne dowodzą zbieżności pomiędzy chorobowością wskutek cukrzycy typu 2 a występowaniem otyłości na świecie; uważa się, że wzrost zapadalności na ten typ cukrzycy w dużym stopniu zależy od przekarmienia i otyłości. Nadmierny przyrost masy ciała (tkanki tłuszczowej) może mieć też wpływ na sezonowość ujawniania się klinicznego cukrzycy typu 2. W Europie i Ameryce Północnej największa zapadalność na cukrzycę i największa umieralność z powodu tej choroby przypada na miesiące zimowe, a więc okres, w którym z reguły w tej szerokości geograficznej odnotowuje się sezonowy wzrost masy ciała.
Badania doświadczalne na zwierzętach oraz badania anatomopatologiczne i kliniczne u ludzi dostarczają dalszych dowodów, wskazujących na wpływ otyłości pogarszający tolerancję węglowodanów. U małych gryzoni pustynnych (mysz kolczasta, szczur pustynny i tuco tuco) cukrzyca ujawnia się tylko w warunkach przekarmiania i wystąpienia otyłości. Podobnie u niektórych szczepów myszy mutacja genetyczna prowadzi do wystąpienia otyłości i cukrzycy. U tych zwierząt stwierdza się hiperplazję, w późniejszym okresie uszkodzenie i stopniowy zanik wysp trzustkowych.
Zmiany w wyspach trzustkowych opisano także u ludzi otyłych, aczkolwiek brak jeszcze dokładnych badań morfometrycznych, które by uwzględniły znane współcześnie zróżnicowanie komórek w tych wyspach. Podług badań Ogil- vie wyspy trzustkowe stanowią u osób otyłych, 3,19% masy trzustki, zaś u osób szczupłych tylko 2,05%, zaś powierzchnia wysp (przy 120-krotnym powiększeniu) wynosi odpowiednio 2,59 cm2 i 1,57 cm2. Te wyniki badań dowodzą przerostu wysp trzustkowych w otyłości, będącego wynikiem zwiększenia za¬równo liczby, jak i objętości komórek B, co znajduje także wyraz w zachowaniu się stężeń insuliny we krwi. U osób otyłych zawartość tego hormonu na czczo jest na ogół taka sama, natomiast przyrost insulinemii po obciążeniu glukozą, glukagonem lub tolbutamidem jest znaczniejszy i bardziej przedłużony aniżeli u ludzi szczupłych. Równocześnie obwodowe działanie insuliny endogennej, mierzone wielkością współczynnika przyswajania glukozy, jest zmniejszone, co dowodzi, insulinooporności. Wynika stąd, że ludzie otyli wy¬magają większej ilości insuliny dla zabezpieczenia prawidłowej przemiany glukozy i dla utrzymania normoglikemii. Z kolei u osób z genetyczną dysfunkcją komórek B wysp trzustkowych zwiększone zapotrzebowanie na insulinę pociąga za sobą szczególnie niekorzystne skutki. W początkowym okresie następuje przerost wysp (hiperplazja i hipertrofia komórek B), czemu towarzyszy hiper- sekrecja insuliny, później jednak następują w komórkach B zmiany wsteczne

Starzenie się w cukrzycy

Jak wynika z przytoczonych w rozdziale 2 liczb, cukrzyca występuje w starości około 10-krotnie częściej aniżeli u ludzi młodych. W Polsce poło¬wa wszystkich chorych na cukrzycę przekroczyła 60 r.ż. Nie ulega wątpliwości, że starzenie się jest ważnym i wielce znaczącym czynnikiem wpływającym na ujawnienie się tej choroby u osób genetycznie do niej predysponowanych. W rachubę wchodzą różne mechanizmy tego wpływu, jak rozwój miażdżycy, naturalna inwolucja trzustki i wysp trzustkowych, starcze zmiany w narządach, które spichrzają i zużytkowują glukozę (wątroba, mięśnie), zmiany morfologiczne i czynnościowe gruczołów wewnętrznego wydzielania w starości oraz częstsze występowanie otyłości w tym okresie życia.
Po 40 r.ż. dość powszechne są zmiany miażdżycowe w tętnicach trzustki, które nasilają się w dalszych dekadach życia. Mogą one być różnie zaawansowane i doprowadzać do zamknięcia światła naczynia. We wcześniejszym okresie życia stwierdza się częściej zmiany w małych arteriolach, natomiast później przeważają zmiany w tętnicach większych. Zmiany miażdżycowe tętnic trzustki nie wykazują zróżnicowania zależnego od płci. Zwrócono uwagę na równoległość pomiędzy stopniem miażdżycy tętnic trzustkowych a zmianą stosunku ilościowego komórek A do B w wyspach trzustkowych na niekorzyść tych ostatnich, co może pośrednio dowodzić wpływu miażdżycy tętnic trzustkowych na zmniejszenie wydzielania insuliny w starości. Pogląd, że miażdżyca prowadzi do wystąpienia (ujawnienia się) cukrzycy w późniejszym okresie życia, jest jednak poddawany w wątpliwość, ponieważ stwierdzono rozległe zmiany tego typu u osób, u których tolerancja węglowodanów była prawidłowa.
Wzajemny stosunek komórek B do komórek nie-B w wyspach trzustkowych wynosi u osób dorosłych około 4 : 1. Po 50 r.ż. następuje stopniowe zmniejsza¬nie się tego stosunku do 3 : 1 lub 2 : 1 w ósmej i dziewiątej dekadzie życia. W miarę starzenia się występuje wakuolizacja (zwyrodnienie wodniczkowe) komórek B, której największe nasilenie obserwowano pod koniec piątej deka¬dy życia. Natomiast zmiany szkliste i rozrost tkanki łącznej w wyspach wykazują prostą zależność od wieku: są najwyraźniejsze pomiędzy szóstą a ósmą dekadą życia i występują w tym okresie u około 20—30% osób. W starości opisano też upośledzenie nowotworzenia wysp z nabłonka przewodów trzustkowych, Te badania morfologiczne sugerują postępujące w miarę starzenia się ograniczenie czynności komórek B, jednak ocena wytwarzania i wydzielania insuliny nie jest jednolita. Obok doniesień, w których opisano stopniowe zmniejszanie się w tym okresie życia zawartości insuliny w trzustce
i jej wydzielania pod wpływem adekwatnych bodźców, dość liczne są publikacje, które tego zjawiska nie potwierdzają . Zwrócono natomiast uwagę na zmniejszenie u ludzi starych wrażliwości na ten hormon, co wskazuje na pozatrzustkową lokalizację przyczyny pogarszania się w starości tolerancji glukozy.
Znaczenie ma tu zanik narządów spichrzających i „konsumujących” glukozę, głównie wątroby i mięśni. W miarę starzenia się masa wątroby maleje, dochodząc w późnym okresie życia do połowy wagi z okresu wieku dojrzałego. W jeszcze większym stopniu, bo do V3, zmniejsza się zawartość białka w tym narządzie, które w dużym stopniu odpowiada masie enzymatycznej. Jest zrozumiałe, że zmniejszenie się aktywności enzymatycznej wątroby pociąga za sobą gorsze wykorzystanie i spichrżanie węglowodanów pokarmowych. Mięśnie są jedną z głównych tkanek „konsumujących” glukozę, zaś zawartość glikogenu mięśniowego ocenia się na około 70—80% ogólnego zapasu tego wielocukru w organizmie. Zużytkowanie glukozy w mięśniach wymaga co prawda insuliny, jednak z drugiej strony praca mięśni zwiększa efektywność działania tego hormonu, co znajduje zresztą praktyczne zastosowanie w leczeniu cukrzycy (p. str. 349). Ponieważ w starości zmniejsza się i masa mięśni, i ruchliwość, pogarsza się wykorzystywanie glukozy przez tkankę mięśniową.
Częstsze występowanie otyłości u ludzi starszych oraz zmiany hormonalne, będące następstwem wygasania czynności gonad, stanowią dalsze czynniki osłabiające działanie insuliny i sprzyjające nietolerancji glukozy i cukrzycy.
Starzenie się uważa się powszechnie za czynnik usposabiający do ujawnienia się cukrzycy u osób genetycznie do tej choroby predysponowanych, zaś pogląd, że cukrzyca starcza jest odrębną niegenetyczną postacią zaburzeń prze¬miany węglowodanów, jest odosobniony. Za dziedzicznym uwarunkowaniem cukrzycy późnego okresu życia przemawia większa aniżeli W ogólnej populacji częstość rodzinnego występowania tej choroby, nielinijny wzrost zapadalności na cukrzycę w miarę starzenia się oraz co prawda częstsze, ale nie powszechne występowanie cukrzycy w starości. Z drugiej strony stosunkowo wysokie wskaźniki zapadalności na cukrzycę typu 3 (wtórną) w 8 i 9 dekadzie życia wskazują, że w kaukaskiej grupie etnicznej występująca w tym okresie życia cukrzyca u dość znacznej grupy osób (do 10%) nie ma swoistego podłoża genetycznego.

Cukrzycy typu 2-rola czynników środowiskowych

Pomimo swoistej determinacji genetycznej cukrzyca typu 2 ujawnia się klinicznie tylko u stosunkowo niewielkiej grupy osób będących nosicielami diabetogennych alleli, a wystąpienie tej postaci choroby z reguły przypada na późniejszy okres życia. Penetracja, czyli ekspresja fenotypowa, zmutowanych genów może być różną w indywidualnych przypadkach lub grupach populacyjnych, co częściowo może zależeć od różnic w samej konstelacji genetycznej określającej predyspozycję do cukrzycy, przede wszystkim jednak wynika z wpływu różnych czynników niezależnych od tej determinacji genetycznej i określanych mianem czynników środowiskowych. Są to wpływy zarówno gzo-, jak i endogenne, a ich wspólną cechą jest stawianie komórkom B wysp trzustkowych wymagań, którym te komórki nie są w stanie sprostać. Jak tego dowodzą badania kliniczne i epidemiologiczne, wpływ czynników środowiskowych dominuje nad wpływem predyspozycji genetycznej na zapadalność i chorobowość wskutek cukrzycy typu 2. Wzrost częstości występowania cukrzycy (głównie typu 2) w świecie kształtuje się na ogół równolegle z modernizacją i wzrostem standardu życia, co powoduje silniejsze działanie środowiskowych czynników diabetologicznych i przyczynia się do częstszej ekspresji fenotypowej swoistych genotypów cukrzycowych.
Do najważniejszych czynników, zwiększających zagrożenie rozwojem cukrzycy typu 2 należą: starzenie się, otyłość, mniejsza aktywność fizyczna, Choroby wątroby, zakażenia, niektóre leki. Pewne znaczenie w ujawnieniu się cukrzycy tego typu mogą mieć także choroby trzustki i wpływy hormonalne, chociaż są one najczęściej przyczyną cukrzycy wtórnej, zaliczanej do typu 3.

Genetyczna transmisja w cukrzycy typu 2

Podobnie jak nie jest wyjaśniony ostatecznie sposób dziedziczenia cukrzycy typu 2, tak też nie jest dokładnie poznany mechanizm (mechanizmy), poprzez który zmutowany gen lub zespół genów prowadzą do wystąpienia choroby. Podawane w piśmiennictwie hipotezy na temat genetycznej transmisji w cukrzycy, które można odnieść do cukrzycy typu 2. W istocie rzeczy to zestawienie stanowi przegląd postępu wiedzy w tych wszystkich dziedzinach, które wiążą się z nauką o cukrzycy.
Głównym zaburzeniem, które jest bezpośrednią przyczyną wystąpienia klinicznych objawów cukrzycy, jest niedobór insuliny. W przeciwieństwie do cukrzycy typu 1, w której wskutek zniszczenia komórek B występuje ostatecznie bezwzględny deficyt insuliny, w cukrzycy typu 2 ma on początkowo, a nieraz przez długi okres trwania choroby, charakter względny. Oznacza to, że mimo zachowanej, a niejednokrotnie zwiększonej czynności wydzielniczej komórek B, ujawniają się metaboliczne i morfologiczne skutki niedoboru insuliny. Może on być następstwem jej ograniczonej lub nieprawidłowej biosyntezy i wyda¬lania (wyrzutu) przez komórki B, bądź też zwiększonego zapotrzebowania na ten hormon spowodowanego jego szybszym unieczynnianiem, nadmiarem czynników działających antagonistycznie wobec niego lub tkankową opornością. Tymi mechanizmami tłumaczy się diabetogenne działanie genów w cukrzycy typu 2.
Już dość dawno wyrażono przypuszczenie, że zmiana sekrecji insuliny (zmniejszenie, opóźnienie), obserwowana w cukrzycy typu 2, może być następstwem mutacji typu „regulatorowego” doprowadzającej do zmniejszenia wytwarzania m-RNA (zaburzenie transkrypcji) lub też mutacji powodującej za¬burzenie translacji kodu genetycznego w rybosomach komórek B wysp trzustkowych. Ta dość ogólnie sformułowana hipoteza znajduje obecnie częściowo potwierdzenie w badaniach polimorfizmu ludzkiego genu insulinowego oraz w odkryciu u ludzi genetycznie uwarunkowanych zmian budowy cząsteczki insuliny. Polimorfizm ludzkiego genu insulinowego omówiono na str. 74. Istotne znaczenie mają tu: supozycja, że genotyp homozygotyczny utworzony przez parę dużych alleli tego genu (UU) determinuje wytwarzanie mniejszej ilości insuliny, natomiast nie wpływa na zmianę jej budowy, oraz obserwacja, że ta genetyczna nieprawidłowość może wyjaśnić — o ile w ogóle — transmisję genetyczną tylko w jednym z podtypów cukrzycy insulinoniezależnej.
Genetycznie uwarunkowane zmiany w budowie cząsteczki insuliny wydzielanej przez komórki B do krwi opisano dotąd w pojedynczych doniesieniach. Co prawda, gdy wykryto, że prekursorem insuliny jest jedno łańcuchowy polipeptyd — proinsulina, wysunięto hipotezę o genetycznie uwarunkowanym za¬burzeniu jego konwersji do insuliny w cukrzycy typu dorosłych (typu 2), ale później przekonano się, że procentowy stosunek obu tych peptydów w trzustkach chorych na cukrzycę insulinoniezależną jest taki sam jak u ludzi zdrowych. Znane są jednak mutacje wpływające na ten proces: w dwóch rodzinach opisano występowanie hiperproinsulinemii przekazywanej przez autosomalny gen dominujący, z tym że tylko w jednej z tych rodzin hiperproinsulinemia kojarzyła się z cukrzycą (p. str. 196). Jak dotąd,, znane są tylko pojedyncze przypadki cukrzycy typu 2, w których wykazano we krwi i w trzustce obecność insuliny o zmienionej budowie, z zachowanymi właściwościami immunologicznymi, natomiast z wyraźnie słabszym działaniem biologicznym [36, 43], Z rzadkości przytoczonych opisów należy sądzić, że chodzi tu raczej o sporadyczne mutacje, nie mające znaczenia epidemiologicznego w występowaniu cukrzycy typu 2. Nie można jednak wykluczyć, że z chwilą szerszego stosowania skomplikowanych, a obecnie dostępnych jedynie w nielicznych ośrodkach, metod badawczych, umożliwiających rozpoznanie nieprawidłowości budowy cząsteczek insuliny, liczba chorych na cukrzycą z tego rodzaju anomaliami okaże się znacznie większa. Wystąpienie cukrzycy w późniejszym okresie życia w tych przypadkach jest wynikiem prawdopodobnie tego, że „wadliwa’ insulina wywiera częściowo swoiste dla tego hormonu działanie biologiczne i dopiero czynniki diabetogenne związane ze starzeniem się doprowadzają do klinicznego ujawnienia się niedoboru prawidłowej insuliny.